Medikament zeigt Potenzial als sicher, wirksam für die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen

ACP-196 ist ein Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Hemmer der zweiten Generation. Das Medikament bindet permanent BTK, das Teil einer Proteinkette ist, die Wachstumssignale von der Oberfläche von CLL-Zellen an Gene im Zellkern weiterleitet, damit Krebszellen überleben und wachsen können. Durch die Blockierung von BTK stoppt das Medikament den Fluss dieser Wachstumssignale und die CLL-Zellen sterben ab.

Im Gegensatz zum BTK-Inhibitor der ersten Generation (Ibrutinib, vertrieben als IMBRUVICA) legen präklinische und Phase-I / II-Daten in diesem neuen NEJM nahe, dass Acalabrutinib den BTK-Signalweg selektiver blockiert, ohne dabei andere wichtige molekulare Signalwege zu stören, die für die Aufrechterhaltung der Thrombozyten- und Immunfunktion wichtig sind Vermeidung / Minimierung bestimmter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung.

Die präklinischen und klinischen Bemühungen dieses mit ACP-196 gemeldeten Projekts wurden von John C. Byrd, MD, dem umfassenden Krebszentrum der Ohio State University (Arthur G. James Cancer Hospital) und dem Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC) geleitet. - James) Direktor der Abteilung für Hämatologie und D. Warren Brown, Lehrstuhl für Leukämieforschung, und Amy J. Johnson, PhD, außerordentlicher Professor und OSUCCC - James Leukämieforscher. Die Arbeiten zur Entwicklung von ACP-196 wurden in enger Zusammenarbeit mit Forschern von Acerta Pharma, der University of California-Irvine und dem Cornell Medical Center durchgeführt.

Diese NEJM-Studie umfasst sowohl präklinische Ergebnisse, die die Selektivität von ACP-196 belegen, als auch eine klinische Phase-I / II-Studie, in der 61 CLL-Rezidive (Durchschnittsalter 62) an sechs Standorten in den USA und im Vereinigten Königreich aufgenommen und behandelt wurden. Andere Standorte haben sich seitdem dieser Studie aufgrund des Erfolgs der Behandlung angeschlossen. Ziel dieser ersten klinischen Studie am Menschen war es, die empfohlene Dosis, Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ACP-196 bei rezidivierter CLL zu bestimmen.

Die Forscher berichten von einer Gesamtansprechrate (vollständig und teilweise) von 95 Prozent bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten. 87 Prozent der 61 Patienten, die an diesem First-in-Human-Test des Wirkstoffs teilnahmen, konnten die Probebehandlung abschließen. Bei keinem Patienten trat Richters Transformation auf, eine seltene Erkrankung, bei der sich die CLL in eine aggressive Form des Lymphoms verwandelt, und nur bei einem Patienten trat Krebs auf.

"Diese Daten sind sehr aufregend, da sie zeigen, dass Acalabrutinib ein hochwirksamer und selektiver oraler BTK-Hemmer ist, der bei Patienten mit rezidivierter CLL sicher verabreicht werden kann. Besonders bemerkenswert ist, wie gut die Patienten diese Therapie vertragen", sagt Byrd, der entsprechende Autor der Studie und Hauptforscher der Phase-I / II-Studien mit Acalabrutinib.

Patienten, die in den Phase-I-Teil der Studie aufgenommen wurden, erhielten steigende Dosierungen von ACP-196 mit einer Maximaldosis von 400 mg einmal täglich. Patienten, die am Phase-II-Teil der Studie beteiligt waren, wurden zweimal täglich mit einer 100-mg-Dosis von ACP-196 behandelt. Die Ansprechraten der Patienten wurden durch regelmäßige klinische Bewertungen, Bildgebungstests und Blutuntersuchungen bewertet.

"Es ist schön zu sehen, dass eine solche Selektivität eines Arzneimittels, die wir in unseren vorklinischen Modellen demonstriert haben, zum Wohle der Patienten in die Klinik übertragen und eine verbesserte Verträglichkeit vorhergesagt hat", sagt Bonnie Harrington, Postdoktorandin und Ko-Erstautorin am DVM der Ohio State University der Studie.

Im November 2013 erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die beschleunigte Zulassung des Arzneimittels Ibrutinib, dem ersten BTK-Hemmer zur Behandlung des Mantelzelllymphoms. Im Februar 2014 erweiterte die FDA die Zulassung auf chronische lymphatische Leukämie (CLL), die hauptsächlich auf klinischen und präklinischen Arbeiten des OSUCCC - James basiert.

"BTK-Hemmer wandeln die CLL von einer unheilbaren in eine chronische Erkrankung um, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Standard-CLL-Therapien bei dieser Erkrankung in der Regel eine Ansprechrate von 35 bis 40 Prozent erzielen", fügt Byrd hinzu.