Methotrexat-Exposition beeinflusst kognitive Prozesse Krebsüberlebende müssen Multitasking durchführen | 2020

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Die Forscher berichteten auch, dass die Bildgebung des Gehirns zeigte, dass ein höherer Methotrexatspiegel im Blut während der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) mit anatomischen und funktionellen Veränderungen in Regionen des Gehirns verbunden war, die mit geistiger Flexibilität, Planung, Argumentation und anderen Fähigkeiten im Zusammenhang mit der Exekutivfunktion zu tun hatten. Die Bildgebung des Gehirns dokumentierte mehrere Veränderungen, einschließlich einer erhöhten Aktivität in der Frontallappenregion. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Gehirn von Überlebenden möglicherweise härter arbeitet, um eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen zu kompensieren.

"Mit einer Fünfjahres-Überlebensrate für pädiatrische ALL von nahezu 95 Prozent konzentrieren sich die Forscher auf ein besseres Verständnis und eine Verringerung der Neurotoxizität, die Patienten während und manchmal lange nach der Behandlung erfahren", sagte der erste und entsprechende Autor, Dr. Kevin Krull, Mitglied der St. Jude Abteilung für Epidemiologie und Krebskontrolle. "Es bleibt ein relativ häufiges Problem, auch in der heutigen Ära der Chemotherapie.

"Diese Studie ist die erste, die einen klaren Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen den Methotrexat-Konzentrationen im Blut während der Behandlung und der exekutiven Funktion bei Überlebenden zeigt. Diese Informationen sind für die Konzeption einer wirksamen Intervention zur Risikobegrenzung von entscheidender Bedeutung", sagte er.

Die Studie umfasste 218 pädiatrische ALL-Langzeitüberlebende, die mit einer medikamentösen Chemotherapie behandelt wurden, die anstelle einer Gehirnbestrahlung direkt an die Liquor cerebrospinalis (intrathecal) abgegeben wurde, um ein Wiederauftreten von Krebs im Zentralnervensystem zu verhindern. Die Teilnehmer nahmen zwischen 2000 und 2010 an der klinischen Studie St. Jude Total Therapy XV teil. Alle Teilnehmer hatten mindestens fünf Jahre nach ihrer Diagnose überlebt und waren mindestens 8 Jahre alt, als diese Studie durchgeführt wurde.

Methotrexat ist eines der wenigen Chemotherapeutika, die vom Blut in das Gehirn und das Nervensystem gelangen. Bisherige Untersuchungen zu einem möglichen Zusammenhang zwischen Chemotherapeutika wie Methotrexat und Neurotoxizität verwendeten die als Ersatz für die Arzneimittelexposition erhaltenen Dosispatienten, gemessen anhand der Blutspiegel des Arzneimittels. Diese Studien lieferten widersprüchliche Ergebnisse, möglicherweise aufgrund individueller Unterschiede im Methotrexat-Metabolismus.

In dieser Studie berechneten die Forscher die Methotrexatkonzentrationen durch Messung der Blutspiegel des Arzneimittels vor, während und nach der Behandlung. Zusätzlich zu Methotrexat überprüften die Forscher auch die Blutspiegel der Aminosäure Homocystein, einem Marker für die Methotrexataktivität, und des Chemotherapeutikums Dexamethason.

Höhere Konzentrationen von Methotrexat und Homocystein wurden mit niedrigeren Werten für die exekutive Funktion in Verbindung gebracht, einschließlich geistiger Flexibilität, verbaler Geläufigkeit, Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit. Obwohl die Auswirkungen unterschiedlich ausfielen, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass einige Überlebende eine mäßige bis fast schwerwiegende Funktionsstörung der Exekutive aufwiesen.

Zusammen mit einer erhöhten Aktivität in Regionen des Gehirns, die mit der Exekutivfunktion verbunden sind, zeigte die Bildgebung des Gehirns, dass eine höhere Methotrexat-Exposition mit einem dickeren Hirnrinde in präfrontalen Regionen verbunden war, was auf eine gestörte neuronale Beschneidung hindeuten könnte, die bei normalem Altern auftritt. Die Methotrexat-Exposition war auch mit Veränderungen der weißen Substanz verbunden, die die neuronalen Verbindungen in derselben Region isoliert.

"Die neuronalen Verbindungen bleiben bestehen, aber wenn das Methotrexatkonzentrat im Blut zunimmt, bricht die Integrität der weißen Substanz zusammen, was Funktionen wie die Verarbeitungsgeschwindigkeit beeinträchtigen könnte", sagte Krull.

Das Methotrexat-Risiko war unabhängig von Geschlecht, Alter bei Diagnose oder Risikogruppe der Überlebenden. Im Gegensatz dazu war der Dexamethasonspiegel nicht mit der Exekutivfunktion oder anderen kognitiven Fähigkeiten verbunden.

"Methotrexat hat zu historisch hohen Heilungsraten bei Leukämie im Kindesalter beigetragen", sagte Krull. "Während Ärzte möglicherweise nach Möglichkeiten suchen, die Konzentration des Arzneimittels in Zukunft zu senken, sind bereits Maßnahmen in der Entwicklung, um die exekutive Funktion bei Patienten, die eine Therapie erhalten, sowie bei Krebspatienten im Kindesalter zu verbessern."

Zum Beispiel ist Krull Hauptforscher einer Pilotstudie darüber, ob die elektrische Stimulation des präfrontalen Kortex in Kombination mit kognitivem Training die exekutive Funktion bei erwachsenen Überlebenden von Leukämie im Kindesalter verbessert.