Computersimulation zeigt, wie sich Fibrillen - Proteine, die sich zu Krankheiten zusammenballen - bilden | 2020

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Anonim

Dr. Carol Hall, Alcoa Professorin für Chemieingenieurwesen am NC State und Hung D. Nguyen, ein Doktorand in Halls Labor, verwendeten eine Computersimulationstechnik, diskontinuierliche Molekulardynamik, um die Mäander kleiner Proteine, genannt Peptide, zu visualisieren. Filme der Simulation zeigen, dass sich 96 zufällig platzierte Peptide spontan zu einem so genannten "Sandwich" aus geschichteten Proteinschichten zusammenlagern, ähnlich den bei kranken Menschen und Tieren entdeckten Amyloidfibrillen. Hall sagt, dass das Verstehen, wie sich Fibrillen in menschlichen oder tierischen Organen bilden, zu Entdeckungen führen kann, wie die Fibrillenbildung verlangsamt oder gestoppt werden kann.

Die Forschung wurde in der 16. November Ausgabe von Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht.

Es ist nicht bekannt, ob Fibrillen Alzheimer, Parkinson und andere sogenannte Amyloid-Erkrankungen verursachen oder ob sie nur assoziierte Symptome sind. In jedem Fall bilden die Fibrillen Plaques in menschlichen und tierischen Organen, oft im Gehirn. Obwohl nicht klar ist, ob diese Plaques beispielsweise bei Alzheimer-Patienten zu Gedächtnisverlust führen, sind Wissenschaftler daran interessiert, die Mechanismen hinter der Bildung von Fibrillen herauszufinden.

"Alle diese Krankheiten - Alzheimer, Parkinson, ALS, Huntington - haben die gleichen ungewöhnlichen Phänomene. Proteine ​​- bei jeder Krankheit völlig unterschiedliche Proteine ​​- bilden geordnete Aggregate, Amyloidfibrillen, so dass ein lebenswichtiges Organ, normalerweise das Gehirn, von diesen Strukturen durchzogen ist “, sagte Hall. "Dies zeigt uns, dass das Problem eher mit der allgemeinen Natur der Proteine ​​als mit den Besonderheiten der jeweiligen krankheitsassoziierten Proteine ​​zu tun hat."

Neben der Untersuchung von Fibrillen im Reagenzglas möchten die Forscher Computermodelle erstellen, um die Fibrillenbildung zu untersuchen. Dies ist mit den herkömmlichen Faltungssimulationstechniken für Proteine ​​auf atomarer Ebene, die den Bewegungen jedes Atoms auf jedem Protein folgen, nicht möglich, da die Fibrillenbildung viel Zeit in Anspruch nimmt.

Deshalb entwickelten Hall und Nguyen ein weniger detailliertes Modell der Proteingeometrie und -energetik und wandten es auf ein relativ einfaches Protein, Polyalanin, an, von dem festgestellt wurde, dass es in Reagenzgläsern Fibrillen bildet. Mit diesem Ansatz konnten die Forscher des NC-Staates die spontane Fibrillenbildung in etwa 60 Stunden auf einem schnellen Computer verfolgen. Das geht viel schneller als Simulationen auf atomarer Ebene.

In dem Simulationsfilm wurden 12 bis 96 Peptide anfänglich zufällig über den Computerbildschirm verteilt. In Bewegung geraten, sahen die Forscher zunächst Gruppen von zwei bis fünf Proteinen, die sich zusammentaten und auseinander fielen und schließlich amorphe Klumpen bildeten, die sich wie ein Seil umeinander drehten. Diese verdrehten Strukturen begannen sich zu vereinen, wie die Zutaten in einem Sandwich, übereinander und darunter geschichtet. Am Ende zeigte die Simulation eine fibrillenartige Struktur mit nur wenigen Peptiden, die sich weigerten, zu aggregieren.

Hall sagt, dass ihre Methode, den Detaillierungsgrad in ihrem Proteinmodell so weit zu reduzieren, dass die Schlüsselmerkmale, die die Fibrillenbildung antreiben, erhalten bleiben und andere Merkmale vernachlässigt werden, es ihr ermöglicht, ein umfassendes Bild des Fibrillenbildungsprozesses auf molekularer Ebene zu erhalten.

Die Arbeit von Hall wird von den National Institutes of Health gefördert. Sie wurde kürzlich finanziert, um Computersimulationen der Fibrillenbildung durch Beta-Amyloide, die Peptide, die bei der Alzheimer-Krankheit aggregieren, durchzuführen.