Neue Hoffnung für ALS mit genetischen Techniken, Wachstumsfaktoren gesehen | 2020

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Anonim

Untersuchungen legen nahe, dass die Implantation von Zellen zur Unterstützung der in ALS absterbenden Motoneuronen dazu beitragen kann, die Krankheit abzuwehren. Eine andere Gruppe hat eine Technologie entwickelt, mit der das mutierte Gen, das ALS verursacht, „zum Schweigen gebracht“ werden kann. Und eine dritte Gruppe von Wissenschaftlern fand heraus, dass ein Unterstützungsfaktor Motoneuronen rettet und bei der Behandlung von ALS von Nutzen sein könnte.

ALS, auch Lou Gehrig-Krankheit genannt, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die ihre Opfer lähmt, indem sie Nervenzellen schädigt, die Muskeln kontrollieren. Die geschätzten 5.000 Amerikaner, bei denen jedes Jahr eine neue Diagnose gestellt wird, leiden an einer fortschreitenden Muskelschwäche, die Bewegung, Sprache und sogar das Schlucken und Atmen behindern kann. Die meisten Fälle der Krankheit sind „sporadisch“ - das heißt, sie treten aus heiterem Himmel auf. Ungefähr 5 Prozent der Fälle sind vererbt und resultieren aus Mutationen in Genen, die in allen Geweben des Körpers exprimiert werden, aber dies betrifft auf mysteriöse Weise nur Neuronen, die Muskeln kontrollieren. Die vererbte Form ist klinisch identisch mit der sporadischen Form.

Don Cleveland, PhD, und seine Kollegen an der Universität von Kalifornien in San Diego entwickelten ein Mausmodell von ALS mit einer Mutation im Enzym Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase (SOD1), das etwa 20 Prozent der vererbten Formen von ALS verursacht. und ungefähr 1 bis 2 Prozent aller Fälle.

Sie manipulierten die Gene der Mäuse, um einigen Zellen mutiertes SOD1 und etwas normales SOD1 zu geben. Interessanterweise haben die toxischen Wirkungen der SOD1-Genmutation nichts mit der normalen Funktion des Enzyms zu tun. Stattdessen sendet die Mutation Motoneuronen auf einem zellulären Weg in den Tod, indem sie nicht nur die Motoneuronen, sondern auch ihre umgebenden Stützzellen schädigt. Diese als Glia bezeichneten Stützzellen versorgen die Neuronen mit wichtigen Wachstumsfaktoren und halten die Umgebung sauber und sicher. Wenn Gliazellen nicht ausreichend für Schnupftabak sind, leiden die Neuronen.

Die Forscher fanden heraus, dass Neuronen mit der SOD1-Mutation, die von Glia mit normalen Genen umgeben waren, in der Lage waren, die Krankheit abzuwehren. Aber als mutierte Gliazellen genetisch normale Motoneuronen umkreisten, wurden die Motoneuronen von der Gliazelle angegriffen.

Der Befund könnte eines Tages zu einer neuen Therapie für die Behandlung von ALS führen. Eine wichtige Angriffslinie gegen ALS besteht darin, Motoneuronen durch Stammzellen zu ersetzen, die große Entfernungen zu den Muskeln zurücklegen müssten, um zu funktionieren. „Anstelle dieser Herkulesaufgabe können wir normale Stützzellen liefern, um die Degeneration von Motoneuronen zu verhindern“, sagt Cleveland.

Die Forscher werden als nächstes den Mechanismus des Gliazellenangriffs untersuchen. Das Team fand Hinweise darauf, dass die Glia die Umgebung für Neuronen nicht mehr sicher hält und dass sie möglicherweise eine tödliche Entzündungsreaktion gegen die Neuronen auslösen.

In anderen Arbeiten haben Wissenschaftler der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) einen anderen genetischen Ansatz gegen die familiäre Form von ALS untersucht, die auf das SOD1-Gen abzielt. Patrick Aebischer, MD, und Cédric Raoul, PhD, verwendeten eine Technologie namens RNA-Interferenz, um das toxische SOD1-Mutantengen auszuschalten, das die Motoneuronstörung in ALS-Mäusemodellen verursacht.

RNA oder Ribonukleinsäure ist ein molekulares Zwischenprodukt zwischen DNA und Protein. Jedes DNA-Gen enthält den Code für die Produktion eines bestimmten Proteins. Dieser Code wird von zellulären Maschinen gelesen oder transkribiert, um eine Kopie der Messenger-RNA (mRNA) zu erstellen. Jedes Stück mRNA wird dann in das Protein übersetzt. RNA-Interferenz ist ein zellulärer Prozess, der zur Zerstörung eines bestimmten mRNA-Ziels durch natürlich vorkommende RNA-Stücke führt.

Um die Expression des mutierten SOD1-Gens zu hemmen, entwickelten die Forscher ein Virus, das molekulare Anweisungen zur Aktivierung der RNA-Interferenz liefert. Sobald sich das Virus im Zellkern befindet, sendet es ein genetisches Signal, um die mutierte SOD1-Messenger-RNA zu zerstören. Durch die Zerstörung der RNA wird verhindert, dass das mutierte Gen zu einem Protein wird und seine zerstörerischen Wirkungen entfaltet.

Durch die direkte Injektion des Virus in das Rückenmark richteten Aebischer und Raoul ihre Waffe auf die betroffene Stelle. Dies ist eine der ersten Studien, in denen RNA-Interferenzen als Therapie gegen eine neurodegenerative Erkrankung eingesetzt wurden, so Aebischer.

"Wir haben die Ursache der Erkrankung gezielt durch das Abbauen der Mutante SOD1 im Rückenmark bekämpft", sagt Raoul. "Dies trug dazu bei, die ersten Anzeichen einer motorischen Beeinträchtigung zu verzögern und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen."

Da die normale Kopie des SOD1-Gens wichtige Aufgaben in Zellen erfüllt, haben die Forscher eine normale Kopie des Gens in das Virus eingebaut, das sie an die Zellen abgegeben haben.Diese Funktion - das Entfernen einer schädlichen Version eines Gens, während es durch eine normale ersetzt wird - ermöglicht möglicherweise die Verwendung einer ähnlichen Technik bei vielen anderen Krankheiten, die von anderen Genen betroffen sind.

"Diese Arbeit eröffnet einen therapeutischen Weg für neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson oder Huntington", sagt Aebischer.

In einer anderen Studie retteten Erik Storkebaum und Diether Lambrechts, PhD, die im Labor von Dr. med. Peter Carmeliet an der Katholischen Universität von Leuven in Belgien arbeiten, die von ALS angegriffenen Motoneuronen, indem sie ihnen ein wichtiges Unterstützungsmittel zur Verfügung stellten, das Gefäß genannt wurde endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF).

VEGF wurde erstmals als Wirkstoff entdeckt, der das Wachstum von Blutgefäßen unterstützt. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass es Neuronen unterstützt. Sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen kann ein niedriger VEGF-Spiegel ein Risikofaktor für ALS sein. Daher testeten Storkebaum und seine Kollegen, ob eine Erhöhung des VEGF-Spiegels einen besseren Schutz gegen ALS in einem Mausmodell bieten kann.

Die Forscher versorgten zuerst das Gehirn von ALS-Ratten mit VEGF mit einer chirurgisch implantierten Nadel. Die Verbindung wurde in die Liquor cerebrospinalis gegeben, die ständig das gesamte Gehirn und Rückenmark "wäscht".

"Als VEGF einen Monat vor dem Auftreten der Krankheitssymptome verabreicht wurde, verzögerte die Behandlung den Beginn der Lähmung, verbesserte die motorische Leistung und verlängerte die Lebensdauer um etwa 15 Prozent."

In einem zweiten Experiment wollten die Forscher die klinische Situation des Menschen genauer nachahmen und warteten darauf, dass motorische Anomalien bei den Ratten auftraten. Zu diesem Zeitpunkt gingen bereits viele Motoneuronen verloren, die VEGF-Behandlung bot jedoch weiterhin Vorteile und verlängerte das Leben der Ratten geringfügig.

Die Forscher testeten dann, ob mehr Rezeptoren für VEGF den Neuronen einen Vorteil verschaffen könnten. Sie gentechnisch veränderte Mäuse, die ALS hatten und den VEGF-Rezeptor in größerer Anzahl als normal exprimierten. "Eine Überexpression des VEGF-Rezeptors ist in der Tat gegen eine Degeneration der Motoneuronen geschützt", sagt Storkebaum. Dieses Ergebnis zeigte, dass VEGF direkt auf Motoneuronen einwirken könnte.

Als nächstes versuchten sie, die Versorgung der Neuronen mit VEGF zu erhöhen. Motoneuronen, die von ALS befallen sind, stellen physische Kontakte zu Muskelfaserzellen her. Dort setzen sie chemische Botenstoffe frei, die die Muskeln anweisen, sich zusammenzuziehen. Dieser Kontaktpunkt wird als neuromuskuläre Verbindung bezeichnet.

Sie verwendeten ein Virus, um das Gen für VEGF an Muskelzellen zu übertragen, was zu einer erhöhten Expression des VEGF-Proteins durch die Muskelzellen führte. Sobald das Virus absorbiert war, begannen die Muskelzellen, VEGF zu produzieren, und stellten es den Neuronen an den neuromuskulären Übergängen zur Verfügung. Wieder verbesserte VEGF den Krankheitsverlauf - der Ausbruch erfolgte später und die Mäuse überlebten länger. Die Forscher fanden auch mehr neuromuskuläre Verbindungen, ein Beweis dafür, dass VEGF dazu beiträgt, diese entscheidenden Kontaktpunkte zu erhalten.

In zukünftigen Studien will das Team herausfinden, ob das Virus, das das VEGF-Gen enthält, auch von den Nervenenden aufgenommen werden kann. In diesem Fall könnten die Neuronen das Gen zurück in den Zellkörper transportieren und VEGF im Rückenmark produzieren, wo es anderen Neuronen helfen könnte. Alternativ könnte das VEGF-Protein selbst von den Neuronen aufgenommen und zu den Zellkörpern transportiert werden.

„Diese Ergebnisse wecken die Hoffnung auf eine mögliche neue Behandlung von ALS-Patienten“, sagt Storkebaum. Es sind jedoch weitere Studien an Tieren und klinische Studien an Patienten erforderlich.