Störungen der embryonalen Reprogrammierung verändern das Verhalten erwachsener Mäuse

Wenn der Prozess der epigenetischen Reprogrammierung in der Mausentwicklung fehlerhaft ist, können die Folgen im Erwachsenenalter abnormes Wiederholungsverhalten sein, wie Wissenschaftler gezeigt haben.

Ihre Ergebnisse werden online in der Zeitschrift veröffentlicht eLife.

"Unsere Ergebnisse zeigen, wie Defekte in der Neuprogrammierung die Entwicklung von veränderten Verhaltensweisen oder sogar komplexen psychiatrischen Störungen beeinflussen können", sagt Co-Senior-Autor David Katz, PhD, Assistenzprofessor für Zellbiologie an der Emory University School of Medicine.

Nach der Befruchtung scheint das Enzym KDM1A (Lysin-spezifische Demethylase 1A) als epigenetischer Radiergummi zu wirken und Informationen von Histonen, den spulenartigen Proteinen, die die DNA verpacken, zu entfernen. KDM1A entfernt die Histonmethylierung, eine chemische Modifikation, die die Aktivität benachbarter Gene beeinflusst.

Katz und sein Doktorand Jadiel Wasson haben gentechnisch veränderte Mäuse hergestellt, bei denen KDM1A in den Eizellen (oder Eizellen) der Maus fehlt, aber später in der Entwicklung vorhanden ist. Gemeinsam mit Todd MacFarlan, PhD, der zuvor am Salk Institute und jetzt am National Institute of Child Health and Human Development tätig war, untersuchten sie mehrere Mäusestämme mit Veränderungen im KDM1A-Gen.

Während diese Mäuse gentechnisch hergestellt wurden, könnten sie nach Katz andere Störungen des Umprogrammierungsprozesses nach der Befruchtung simulieren. Diese Störungen könnten durch genetische Veränderungen oder Umwelteinflüsse auf Eizellen wie Hormone oder das Alter der Eltern verursacht werden.

"Diese Mäuse haben KDM1A später in der Entwicklung, weil sie eine gute Kopie des Gens von ihren Vätern erben", sagt Macfarlan. "Aber es ist in einem kritischen Stadium nicht da - was wir den Übergang von Mutter zu Zygote nennen."

In der Situation, in der Eizellen das Enzym vollständig fehlen, bleibt ein Großteil der auf Histonen vorhandenen Informationen vor der Befruchtung nach der Befruchtung bestehen. Das bedeutet, dass Tausende von ei- und spermaspezifischen Genen aktiviert sind, die nicht aktiviert sein sollten, und eine ähnliche Anzahl, die für die Embryonalentwicklung benötigt wird, deaktiviert ist.

"Normalerweise ist das tödlich", sagt Katz. "Das befruchtete Ei verträgt es überhaupt nicht und kann sich nicht über das Zwei-Zellen-Stadium hinaus teilen."

Im Gegensatz dazu verblieb bei einigen der untersuchten Mäuse Katz und Wasson etwas KDM1A-Enzym in den Eizellen. Obwohl die meisten der resultierenden Mäuse in der Gebärmutter oder unmittelbar nach der Geburt starben, überlebten einige bis zum Erwachsenenalter. Sie sahen aus wie normale Mäuse, benahmen sich aber merkwürdig.

Wasson sagt, ein Aspekt ihres Verhaltens sei offensichtlich geworden, als sich mehr als eine Person gleichzeitig in einem Käfig befand: Sie zermahlen einen Großteil ihres Essens und bauten es in ihre Bettwäsche ein. Die KDM1A-reduzierten Mäuse zeigten auch übermäßiges Kratzen und Graben. Beim Test auf Marmorvergrabung, einer Aufgabe, mit der Zwangsstörungen bei anderen genetisch veränderten Mäusen gemessen wurden, waren diese Mäuse noch eifriger als anderswo.

Was erklärt das seltsame Verhalten? Wasson und Katz beginnen, Veränderungen im Gehirn der KDM1A-reduzierten Mäuse zu untersuchen. Ein möglicher Beitrag sind Veränderungen, die sie an eingeprägten Genen beobachten. Bei eingeprägten Genen wird eine Kopie stummgeschaltet, je nachdem, ob sie von der Mutter oder vom Vater stammt. Diese Muster sind in den KDM1A-reduzierten Mäusen gestört.

"Das wahrscheinlichste Szenario, das wir verfolgen, ist, dass die Störungen der Genexpression letztendlich die Verdrahtung des Gehirns beeinflussen", sagt Katz. "Dies könnte durch Einprägen geschehen, ist aber ebenso wahrscheinlich durch eine Störung der normalen neuronalen Entwicklung bedingt."

Um die Rolle von KDM1A bei der Entwicklung des Gehirns zu untersuchen, planen Katz und Macfarlan, Mäuse zu entwickeln und zu untersuchen, die eine weniger drastische Reduktion des KDM1A-Enzyms in Eizellen aufweisen, so dass mehr Mäuse bis ins Erwachsenenalter überleben.