Die Forschung verbindet spezifische Variationen beim RNA-Spleißen mit der Brustkrebsursache | 2020

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Anonim

In Arbeit veröffentlicht in Molecular Cell Ein Forscherteam um Professor Adrian Krainer vom Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) analysierte die Auswirkungen der Überexpression eines krebsfördernden Proteins namens SRSF1 sowohl in einem zellulären Modell für Brustkrebs als auch in menschlichen Brusttumoren und identifizierte mögliche Veränderungen verantwortlich für die Fähigkeit von SRSF1, Krebs zu verursachen.

SRSF1 ist ein Spleißfaktor, eine Proteinart, die eine entscheidende Rolle bei dem Prozess spielt, bei dem Gene Proteine ​​hervorbringen. Spleißfaktoren wie SRSF1 helfen beim Bearbeiten der codierten "Nachricht", die aus Genen kopiert wurde. Diese Kopien der Genbotschaft, Transkripte genannt, bestehen aus RNA. Durch das Spleißen werden buchstäblich Teile der Nachricht - Introns genannt - herausgeschnitten, die kein Protein codieren. und sie fügen die verbleibenden Teile der Nachricht - Exons genannt - zusammen, die Protein kodieren.

SRSF1 und andere Spleißfaktoren können auch einen verwandten Prozess steuern, der als alternatives Spleißen bezeichnet wird - das Mischen und Anpassen verschiedener Exons von einem Gen, die, wenn sie zusammengespleißt werden, zu varianten Versionen eines einzelnen Proteins führen, die oft sehr unterschiedliche Funktionen haben Eigenschaften.

"Vor langer Zeit haben wir und andere gesehen, dass sich der Spiegel von Spleißproteinen bei verschiedenen Krebsarten verändert", sagt Krainer. "Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass es im Zusammenhang mit Krebs viele Veränderungen beim Spleißen gibt", sagt er.

Es wurde zuvor gezeigt, dass SRSF1 ein Onkoprotein ist, d. H. Ein Protein, das an Krebs beteiligt ist. Wenn es überexprimiert wird, kann es helfen, normale Zellen in Tumorzellen umzuwandeln. Krainer entschloss sich, seine Rolle bei Brustkrebs zu untersuchen, "weil wir eine häufige Überexpression von SRSF1 bei Brusttumoren beobachten", sagt er.

Die Experimente von Olga Anczuków und Martin Akerman, Ko-Erstautoren des neuen Papiers, anderen Kollegen im Krainer-Labor und ihren Mitarbeitern an der ETH in Zürich, zeigten, wie die Überexpression von SRSF1 in einem zellulären Modell für Brustkrebs zu Veränderungen von führte die in den Zellen erzeugten RNA-Nachrichten. Auf diese Weise konnte das Team die von SRSF1 regulierten Spleißziele lokalisieren und ihnen einen Einblick in die SRSF1-bezogenen Änderungen in diesen Zellen geben.

Das Team identifizierte und validierte Hunderte von alternativen Spleißereignissen, die von SRSF1 reguliert werden. Sie untersuchten auch Daten aus dem Krebsgenomatlas, in denen alternative Spleißereignisse identifiziert wurden, die mit der Überexpression von SRSF1 bei menschlichen Brusttumoren zusammenhängen. "Wir legen besonderes Augenmerk auf potenzielle Ziele, die sich zwischen all diesen verschiedenen Datensätzen überschneiden, da Ziele, die möglicherweise eine wichtige Rolle spielen, auf diese Weise eingegrenzt oder mit höherer Priorität behandelt werden können", erklärt Anczuków.

Basierend auf der Überlappung zwischen SRSF1-Überexpressionsdaten in Brustkrebszelllinien und menschlichen Brusttumoren identifizierten die Forscher ein Kandidatengen namens CASC4. Die Überexpression einer alternativ gespleißten Form des CASC4-Proteins ahmte teilweise die Auswirkungen der Überexpression von SRSF1 nach, was darauf hindeutet, dass CASC4 zu den onkogenen Wirkungen von SRSF1 beiträgt. Laut Krainer ist CASC4 wahrscheinlich nur eines von vielen Zielen, die die Fähigkeit von SRSF1 erklären, Krebs zu verursachen, und mehrere Ziele wirken wahrscheinlich zusammen, um alle mit der Überexpression von SRSF1 verbundenen onkogenen Veränderungen hervorzurufen.

Die Identifizierung der wichtigsten durch SRSF1 und andere Spleißfaktoren verursachten onkogenen alternativen Spleißereignisse könnte zu potenziellen therapeutischen Zielen für die Behandlung von Brustkrebs führen. "Wenn wir feststellen, dass eine bestimmte Veränderung für die Aufrechterhaltung des Tumors von entscheidender Bedeutung ist, könnten wir möglicherweise Therapien entwickeln, um das normale Spleißmuster wiederherzustellen", sagt Krainer. "Es kommt wahrscheinlich darauf an, dass es eine kleine Zahl gibt, im Idealfall eine, aber vielleicht ein paar entscheidende Ziele, von denen die Tumore wirklich abhängen."