Schlummernde virale Gene können zu ALS führen: Die NIH-Studie kann einen unerforschten Weg für die Suche nach Therapien eröffnen | 2020

Inhaltsverzeichnis:

Anonim

Seit Generationen geben Menschen genetische Überreste von HERV-Infektionen weiter, die möglicherweise vor Millionen von Jahren aufgetreten sind. Obwohl fast acht Prozent des normalen menschlichen Genoms aus diesen Genen besteht, ist nur sehr wenig über ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit bekannt.

"Die Leute nennen die Gene für diese Virus-Junk-DNA. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sie während der ALS aktiviert werden", sagte Dr. Avindra Nath, klinische Direktorin am Nationalen Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall (NINDS) des NIH und leitende Autorin der Studie . "Letztendlich hoffen wir, dass die Ergebnisse zu wirksamen Behandlungen für eine herzzerreißende Störung führen."

Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für mehr als 12.000 Amerikaner, die mit ALS leben. Diese tödliche Störung zerstört Neuronen, die Bewegungen steuern, einschließlich Sprechen, Gehen, Atmen und Schlucken. In seltenen Fällen entwickeln HIV-infizierte AIDS-Patienten ALS-ähnliche Symptome. Bei vielen dieser Patienten können die Symptome durch die Behandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln umgekehrt werden. Frühere Studien fanden im Blut einiger ALS-Patienten reverse Transkriptase, ein von retroviralen Genen kodiertes Protein, dessen Rolle bei der Störung jedoch nicht bekannt ist.

Diese Beobachtungen veranlassten Dr. Nath und sein Team, den möglichen Zusammenhang zwischen Retroviren und ALS zu untersuchen. Unerwartet stellten sie fest, dass endogene oder vererbte Retroviren an ALS beteiligt sein könnten.

Zunächst zeigten sie, dass Gehirnproben von ALS-Patienten einen höheren Gehalt an Messenger-RNA (mRNA) aufwiesen als normal, die von Genen des humanen endogenen Retrovirus K (HERV-K) kodiert wurde. Ein Protein, das von einem kritischen HERV-K-Gen namens env kodiert wird, wurde in Gehirnproben von ALS-Patienten, jedoch nicht von gesunden Personen oder Patienten mit Alzheimer-Krankheit gefunden. Sie zeigten auch, dass die Aktivierung von HERV-K-Genen gesunde menschliche Neuronen tötete, die in Petrischalen gezüchtet wurden.

Um die Rolle von HERVs bei ALS zu testen, haben die Wissenschaftler Mäuse genetisch verändert, sodass ihre Neuronen das HERV-K-env-Gen aktivierten. Die Mäuse starben früher als normal und hatten Probleme mit dem Gleichgewicht und dem Gehen, die sich mit zunehmendem Alter verschlechterten. Als die Wissenschaftler Gehirn, Rückenmark und Muskeln dieser Mäuse untersuchten, stellten sie fest, dass nur Motoneuronen, die Zellen, die Bewegungen steuern und bei ALS sterben, beschädigt waren. Zellen in anderen Teilen des Nervensystems blieben gesund.

"Wir haben gezeigt, dass Motoneuronen für die Aktivierung dieser Gene während der ALS anfällig sein können", sagte Dr. Nath.

Schließlich zeigten die Wissenschaftler, dass die Aktivierung von HERV-K-Genen durch TDP-43 gesteuert werden kann, ein Gen-regulierendes Protein, das eng mit ALS verknüpft ist und bekanntermaßen die HIV-Produktion steuert. Die genetische Verstärkung von TDP-43 in menschlichen Neuronen erhöhte die Produktion von HERV-K-mRNA und -Proteinen in den Zellen, während die genetische Blockierung von TDP-43 in anderen Zellen die Aktivität der reversen HERV-K-Transkriptase verringerte.

Dr. Nath und sein Team arbeiten jetzt mit dem ALS-Zentrum an der Johns Hopkins University zusammen, um zu untersuchen, ob antiretrovirale Behandlungen die HERV-K-Replikation bei einer Untergruppe von Patienten mit ALS wirksam kontrollieren.

"Wir haben möglicherweise eine Präzisionsmedizin zur Behandlung einer neurodegenerativen Störung entdeckt", sagte Dr. Nath.