Neues Medikament könnte die Therapieresistenz bei einem Hochrisiko-Kinderkrebs überwinden: Hohe Laborkraft im Vergleich zum Neuroblastom unterstützt die schnelle Zulassung von Medikamenten für pädiatrische klinische Studien | 2020

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Anonim

Aufbauend auf ihren früheren Erfahrungen bei der Behandlung einiger refraktärer Subtypen des Neuroblastoms mit dem Krebsmedikament Crizotinib haben die Forscher ein leistungsstarkes neues Medikament mit "beispielloser" Stärke gegen Krebsformen identifiziert, die gegen Crizotinib resistent sind.

"Unsere präklinischen Ergebnisse liefern eine solide Grundlage für die schnelle Verfolgung dieses Arzneimittels in klinischen Studien bei Kindern mit Neuroblastom", sagte Studienleiter Yael P. Mossé, M.D., ein pädiatrischer Onkologe am Children's Hospital in Philadelphia. "Wir erwarten, Anfang dieses Jahres mit einer klinischen Studie zu beginnen."

Mossé arbeitete mit Mark A. Lemmon, Ph.D., zuvor an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und derzeit an der Yale University zusammen.

Die Studie erschien am 8. Januar in der Printausgabe von Krebsentdeckung .

Das Neuroblastom tritt normalerweise als solider Tumor in der Brust oder im Unterleib auf und ist für einen überproportionalen Anteil der Krebstoten bei Kindern verantwortlich, obwohl die Therapie in jüngster Zeit stark verbessert wurde. Das Neuroblastom ist besonders komplex und weist eine verwirrende Vielfalt von Typen und Subtypen auf, die durch getrennte und wechselwirkende Genmutationen verursacht werden.

Mossé und Kollegen haben lange untersucht, wie Mutationen im Gen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) Typen von Neuroblastomen hervorrufen, die auf der Entdeckung der Rolle des Gens in den meisten Fällen von seltenen, vererbten Neuroblastomen aus dem Jahr 2008 beruhen. Nachfolgende Untersuchungen haben gezeigt, dass abnormale ALK-Veränderungen ungefähr 14 Prozent der Hochrisikoformen des Neuroblastoms auslösen.

Basierend auf diesem Wissen konnten Mossé und andere Wissenschaftler der multizentrischen Kinder-Onkologie-Gruppe Crizotinib, einen ALK-Hemmer, in klinischen Studien an Kindern mit Neuroblastom erneut verwenden. Crizotinib wurde bereits von der FDA zur Behandlung von Erwachsenen mit einem Subtyp von Lungenkrebs zugelassen, der durch Abnormalitäten im ALK-Gen verursacht wurde.

Bei Kindern mit Neuroblastom reagieren verschiedene Mutationen im ALK-Gen unterschiedlich auf Crizotinib. Eine bestimmte Mutation mit der Bezeichnung F1174L war resistent gegen Crizotinib. Deshalb suchte Mossés Team nach einem wirksameren ALK-Hemmer der neuen Generation.

Sie testeten zahlreiche ALK-Inhibitoren der nächsten Generation, und ihre Daten ermöglichten es ihnen, einen Wirkstoff namens PF-06463922 für weitere Untersuchungen zu verfolgen, der derzeit in einer klinischen Phase-1/2-Studie an einem ALK-gesteuerten Subtyp von Lungenkrebs bei Erwachsenen getestet wird. Dieser Wirkstoff bindet enger als Crizotinib an die Signal-Kinasen, die Krebs treiben.

In der aktuellen Studie war PF-06463922 sowohl in Neuroblastom-Tumorzellkulturen als auch in Tiermodellen wirksamer als Crizotinib - Mäuse mit implantierten Neuroblastom-Tumoren, die direkt von menschlichen Patienten stammten. Mossé, Lemmon und Kollegen zeigten, dass PF-06463922 eine tiefgreifendere ALK-Hemmung aufwies als Crizotinib und bei weitaus geringeren Konzentrationen. Die Tumoren der Tiere zeigten eine schnelle, vollständige und anhaltende Regression.

"Die Reaktionen, die wir bei Tieren sahen, waren in Modellen für ALK-gesteuerte Neuroblastome beispiellos und bestätigen die klinische Entwicklung dieses Mittels zur Behandlung von Kindern mit diesem Subtyp von Neuroblastomen", sagte Mossé. "Das Medikament hatte eine sehr breite Wirksamkeit gegen eine Reihe von ALK-Mutationen, so dass dies der ALK-Inhibitor werden könnte, der für die Frontline-Therapie bei Patienten mit ALK-getriebenem Neuroblastom priorisiert ist."