Schlüsselanforderung für regulatorische T-Zell-Funktion entdeckt

Forscher unter der Leitung von Alexander Rudensky, Direktor des Ludwig-Zentrums am Memorial Sloan Kettering, verwendeten elegante Gentechniken in Mausmodellen, um zu bestimmen, dass der Rezeptor für einen als Interleukin-2 (IL-2) bekannten Immunfaktor für die Funktion von regulatorischem T erforderlich ist Zellen und erforschte die Rolle, die es in ihrer Aktivität spielt. "Unsere Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Krebsimmuntherapie und die Behandlung einer Reihe von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten", sagt Rudensky.

Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) unterdrücken die Aktivität von Effektor-T-Zellen, zu denen zytotoxische T-Zellen gehören, die infizierte und krebsartige Zellen abtöten, sowie die Helfer-T-Zellen, die diese und andere Immunantworten steuern.

Rudensky und seine Kollegen und andere haben zuvor gezeigt, dass die Erzeugung und Aufrechterhaltung von Treg-Zellen vom IL-2-Rezeptor (IL-2R) abhängt. Bisher konnten die Forscher jedoch nicht feststellen, warum der Rezeptor für ihre supprimierende Funktion erforderlich ist. Versuche, IL2R-Gene in Mäusen zu löschen, um diese Frage zu beantworten, sind fehlgeschlagen, da die Eliminierung von IL2R zu einer tödlichen Unfähigkeit führt, Treg-Zellen zu bilden.

Um dieses Problem zu umgehen, haben Rudensky und seine Kollegen Mäuse gentechnisch so verändert, dass sie Treg-Zellen entwickeln konnten, und die Forscher konnten die unterschiedlichen Rollen der IL-2R-Signalübertragung und des IL-2R selbst in der Treg-Funktion auseinanderhalten.

Sie fanden heraus, dass Treg-Zellen für ihre Funktion absolut von IL-2R abhängig sind. Die wahre Überraschung liegt jedoch in den Einzelheiten dieser Abhängigkeit. Während die IL-2R-Signalübertragung sowohl für die Treg-Unterdrückung von Helfer-T-Zellen erforderlich als auch ausreichend ist, scheint das Rezeptorprotein selbst eine zusätzliche und notwendige Rolle bei der Unterdrückung der zytotoxischen T-Zell-Aktivität zu spielen.

"Wir fanden heraus, dass nicht nur die Signalübertragung über den IL-2-Rezeptor für die Kontrolle zytotoxischer T-Zellen erforderlich ist, sondern auch die Fähigkeit des Rezeptors, IL-2 einzufangen und zytotoxischen T-Zellen den Zugang zu diesem Interleukin zu entziehen, den diese Zellen benötigen gut ", sagt Rudensky.

Chronische Entzündungen sind ein wichtiger Auslöser für Magen-Darm-Krebs (GI), und Effektor-T-Zellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Förderung solcher Entzündungen. Im Rahmen dieser Studie untersuchten die Forscher, wie die Manipulation des IL-2R-Signals in Treg-Zellen die Erkrankung krebsanfälliger Mäuse im Dünndarm beeinflusst.

"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass regulatorische T-Zellen eine doppelte Rolle bei entzündungsassoziierten GI-Krebserkrankungen spielen, indem sie Krebsvorstufen im Frühstadium begrenzen, aber das Krebswachstum in späteren Stadien der Krankheit fördern", sagt Rudensky.

Der Befund öffnet ein Fenster in die Rolle, die eine robuste Treg-Zellpopulation bei der Vorbeugung von GI-Krebs spielen kann. Die praktische Anwendung solcher Studien ist ein Schwerpunkt eines von Ludwig und der Conrad N. Hilton Foundation ins Leben gerufenen 10-Millionen-Dollar-Programms zur Untersuchung von diätetischen Interventionen zur Vorbeugung von malignen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts.

Die aktuellen Erkenntnisse haben auch Auswirkungen auf die Immuntherapie bei Magen-Darm-Tumoren. "Treg-Zellen begrenzen die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, die auf Tumorzellen abzielen", sagt Rudensky. "Eine Möglichkeit, sie von der Treg-vermittelten Unterdrückung zu befreien, besteht darin, sie gezielt mit Interleukin 2 zu versorgen."

Umgekehrt könnte sich eine ähnlich gezielte Aktivierung von Tregs als sehr nützlich erweisen, um eine Reihe von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten wie rheumatoide Arthritis, Typ-2-Diabetes und entzündliche Darmerkrankungen zu behandeln. Rudensky und seine Kollegen wollen untersuchen, wie eine solche gezielte Abgabe oder Aktivierung von IL-2R-Signalen erreicht werden kann.