Signiert, versiegelt, nicht zugestellt: Mechanismen, die einer polyzystischen Nierenerkrankung zugrunde liegen: Eine polyzystische Nierenerkrankung entsteht, wenn die Nachricht zur Erzeugung von Zilien in der Post verloren geht. | 2020

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Anonim

Derzeit ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration kein Medikament zur Behandlung von autosomal dominanter PKD zugelassen, von der eine halbe Million Amerikaner und mehr als 12 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Die Krankheit ist durch die Entwicklung von mit Flüssigkeit gefüllten Zysten in beiden Nieren gekennzeichnet, die zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen, normalerweise im Alter von 50 bis 60 Jahren. Bei PKD wird spekuliert, dass dysfunktionale Zilien nicht in der Lage sind, das Vorhandensein von Urinfluss zu erkennen. Auslösung der Reaktivierung von Entwicklungswegen, die zur unkontrollierten Produktion von Zysten führen, die schließlich die Niere zerstören.

Cilia, die fingerartigen Vorsprünge auf den meisten Epithelzellen, wurden vor nicht allzu langer Zeit als für die Zellbiologie so irrelevant angesehen wie der Anhang zur Physiologie, ein Überbleibsel einer längst vergangenen evolutionären Vergangenheit. Heute gelten sie als wichtige chemomechanische Sensoren, die überwachen und regeln, was in eine Zelle hinein- und aus ihr herausgeht.

Es ist bekannt, dass dysfunktionelle Zilien nicht nur an PKD, sondern auch an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt sind, die Augen, Ohren, Herz und andere Organe betreffen. Wenn Sie verstehen, wie Zilien bei diesen Krankheiten zu Funktionsstörungen führen, können Sie einen Einblick in die bessere Behandlung oder Vorbeugung dieser Erkrankungen erhalten.

"Wie werden Zilien hergestellt? Wenn Sie das wissen, können Sie herausfinden, was bei Ziliopathien, einschließlich der polyzystischen Nierenerkrankung, falsch läuft", sagt Dr. Joshua H. Lipschutz, der leitende Autor des Artikels, der bei MUSC eine doppelte Anstellung innehat und das Ralph H. Johnson VA Medical Center.

Viel muss stimmen, damit die Ciliogenese stattfindet. Proteine, die für die Ciliogenese notwendig sind, werden im endoplasmatischen Retikulum hergestellt, bevor sie in das trans-Golgi-Netzwerk gelangen, um für den Transport zu den Cilien in "zip-codierte Pakete" oder Vesikel sortiert zu werden. Lipschutz und andere zeigten zuvor, dass die Exozyste, ein Protein-Targeting-Komplex, eine entscheidende Rolle bei der Aufnahme dieser "zip-codierten Pakete" spielt, die Ziliarproteine ​​enthalten. Die GTPase Cdc42 reguliert die Exozyste, die die Mailbox ist, in der diese "Pakete" in der Niere aufgenommen werden. Die renale Ciliogenese tritt nur auf, wenn die verpackten Proteine ​​an den Cdc42-aktivierten Exozystenkomplex abgegeben werden. Durch Erschöpfung der Exozyste oder von Cdc42 wird die Nieren-Ciliogenese gestört.

In dem JBC In diesem Artikel gehen Lipschutz und seine MUSC-Mitautoren noch einen Schritt weiter - und zeigen in der Zellkultur und einem Zebrafischmodell, dass die Erschöpfung von Tuba, einem Guanin-Nucleotid-Austauschfaktor, der für die Cdc42-Aktivierung erforderlich ist, auch die Nieren-Ciliogenese stört. Es wird vermutet, dass Tuba dafür sorgt, dass die Cdc42 / Exocyst-Mailbox an der Basis der Zilien angebracht und bereit ist, die verpackten Proteine ​​aufzunehmen. Ohne Tuba wird Cdc42 nicht angemessen aktiviert und die Exozyste wird falsch lokalisiert, sodass sich die nicht zugestellten Packungen weiter häufen und möglicherweise eine Rolle bei der unkontrollierten Produktion von Nierenzysten bei PKD spielen.

Wenn sie in einem Kollagengel gezüchtet werden, bilden sich Madin-Darby-Eckzahn-Nierenzellen (MDCK) zu Zysten, und die Orientierung der Proteine, die als Polarität bezeichnet wird, ist nach dem Herunterfallen der Tuba abnormal. Insbesondere werden apikale Proteine, die normalerweise dem Harnraum zugewandt wären, in der gesamten Zelle falsch lokalisiert.

Bei Zebrafischen führte die Injektion niedriger Dosen von Tuba- und Cdc42-Antisense-Morpholinos, die bei getrennter Verabreichung keine Wirkung zeigten, zu schweren Phänotypen, die denen ähnelten, die nach dem Ausschalten anderer Ziliarproteine ​​beobachtet wurden. Dies wird als genetische Synergie bezeichnet und liefert weitere Beweise dafür, dass sowohl Tuba als auch Cdc42 Teil desselben Signalwegs sind. Da der Abbau von Tuba im Zebrafisch die Zilien in einer Reihe von Organen, einschließlich des Gehirns, beeinflusst, wurden im Zebrafisch-Modell des Zebrafisch-Abbaus verschiedene abweichende Phänotypen beobachtet.

Lipschutz, der gemeinsam mit dem Koautor Seok-Hyung Kim den Zebrafischkern am MUSC leitet, ist sich der Vorteile des Zebrafischs für die Forschung bewusst - sein Genom ist gut charakterisiert, es kann schnell und kostengünstig gezüchtet werden und sein transparenter Körper ermöglicht die einfache Visualisierung von Aberrationen unter dem Mikroskop. Der nächste Schritt in dieser Forschungslinie wird jedoch darin bestehen, die Auswirkungen des Tuba-Mangels auf die Nieren von Mäusen zu untersuchen, da die Nieren von Mäusen eher menschlichen Nieren ähneln als die von Zebrafischen.

Sobald die Wege, die der gestörten Ciliogenese bei PKD zugrunde liegen, besser verstanden sind, können therapeutische Interventionen entwickelt werden, um diese Wege zu stören. Wie Lipschutz bemerkt, "tun wir diese Forschung, um unseren Patienten zu helfen. Die weitere Aufklärung der Wege, die einer beeinträchtigten Ciliogenese zugrunde liegen, ist ein wesentlicher Schritt, um Behandlungsoptionen für PKD und andere Ciliopathien zu entwickeln."