Rettung von Darmstammzellen vor Anfällen bei Typ-1-Diabetes: Studie legt Ursache für diabetische Enteropathie und möglichen Behandlungsansatz nahe | 2020

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Anonim

Die von Dr. Paolo Fiorina geleitete Studie zeigt, wie Diabetes die Stammzellen zerstören kann, die die Darmschleimhaut aufrechterhalten - durch die übermäßige Produktion eines Hormons namens Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 (IGFBP3). In Tiermodellen konnte ein Protein, das dieses Hormon "aufnimmt", die normale Darmstammzellenfunktion wiederherstellen. Die Ergebnisse erscheinen in der Ausgabe vom 1. Oktober Cell Stammzelle , begleitet von einem redaktionellen Kommentar.

Fiorina und Kollegen untersuchten zunächst 60 Patienten mit langjährigem Typ-1-Diabetes. Durch Proteomanalyse des Patientenbluts entdeckten sie auffallend erhöhte IGFBP3-Spiegel - fast das Fünffache von 20 gesunden Kontrollen. Die Hormonspiegel korrespondierten mit GI-Symptomen und Anomalien der Dickdarmstammzellen und stiegen entsprechend dem Blutzuckerspiegel dramatisch an.

"Jeder hat IGFBP3, aber bei Menschen mit Hyperglykämie macht die Leber mehr daraus", erklärt Fiorina, Arzt und Wissenschaftler in der Abteilung für Nephrologie bei Boston Children's. "Wir glauben, dass die Leber den hohen Blutzuckerspiegel erkennt und mehr von diesem Hormon versucht, die Glukoseaufnahme im Darm zu reduzieren."

IGFBP3 - von den Forschern als "Enterostaminin" bezeichnet - könnte für die Gesundheit notwendig sein, da es die übermäßige Proliferation von Darmstammzellen kontrolliert, sagt Fiorina. Leider ist bei Typ-1-Diabetes dieser Schutzmechanismus auf Overdrive.

Ein rekombinantes Medikament?

Fiorina und Kollegen haben an einem Mausmodell für Diabetes gezeigt, dass IGFBP3 an einen Rezeptor im Darm namens TMEM219 bindet und die Darmstammzellenfunktion stört. Wenn sie einen Teil des TMEM219-Proteins klonierten und es den Mäusen gaben, band es das zirkulierende IGFBP3, wodurch die Spiegel sanken und die Funktion gesunder Stammzellen wieder aufgenommen wurde. Bei Diabetes-Patienten, bei denen eine Nieren-Bauchspeicheldrüsen-Transplantation durchgeführt wurde, bei der der normale Blutzuckerspiegel wiederhergestellt wird, normalisierten sich die IGFBP3-Spiegel und die Stammzellenfunktion, und die GI-Symptome verringerten sich.

Fiorina und Kollegen führen jetzt weitere Tests mit dem von TMEM219 abgeleiteten Medikament durch, um festzustellen, ob es eine diabetische Enteropathie verhindern oder behandeln kann. Sie testen auch Möglichkeiten, um zu verhindern, dass Leberzellen zunächst so viel Enterostaminin produzieren.

Wissenschaftlich gesehen stellen die Ergebnisse einen der ersten bekannten Fälle einer Hormon-kontrollierenden Stammzellenproduktion dar. Sie legen nahe, dass die regenerativen Eigenschaften von Stammzellen genutzt werden können, ohne die Zellen tatsächlich manipulieren und abgeben zu müssen oder herauszufinden, wie verhindert werden kann, dass fremde Zellen vom Immunsystem zerstört werden.

"Wenn Sie Hormone wie Enterostaminin haben, die tatsächlich die Stammzellnische beeinflussen, können Sie die Zelltherapie umgehen und der Nische ermöglichen, ihre Arbeit besser zu erledigen", sagt Fiorina. "Dieser Ansatz könnte unsere Vorstellung von Zelltherapie verändern. Ich denke, dass viele andere Hormone mit ähnlichen Funktionen entdeckt werden."

Fiorina erforscht auch neue Behandlungen für Diabetes selbst. Im Rahmen einer Vereinbarung mit Fate Therapeutics wird sein Labor die Fähigkeit gentechnisch veränderter und pharmakologisch modulierter Blutstammzellen untersuchen, die Autoimmunaktivität, die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zerstört, einzudämmen. Bisher deuten die Mausdaten darauf hin, dass die gentechnisch veränderten Zellen der Bauchspeicheldrüse eine verminderte Aktivität der Immunzellen und eine umgekehrte Hyperglykämie aufweisen (siehe Zusammenfassung 26-OR in diesem PDF) und dass mit Arzneimitteln modulierte Zellen die gleichen immunregulierenden Eigenschaften haben wie die gentechnisch veränderten Zellen.