Neugeborenen-Screening-Test für seltene, tödliche neurologische Störungen entwickelt

In einer von der Washington University School of Medicine in St. Louis durchgeführten Studie wird ein Neugeborenen-Screening-Test beschrieben, der Säuglinge mit NPC identifiziert, einem oft tödlichen Zustand, bei dem sich Cholesterin aufbaut und schließlich Gehirnzellen zerstört. Obwohl es keine Heilung gibt, kann die Früherkennung und Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Therapien möglicherweise Leben retten und die Aussichten für die zukünftige Behandlung der Krankheit verbessern.

Die Studie erscheint am 4. Mai 2016 in der Zeitschrift Wissenschaftliche translationale Medizin.

Laut der Studie erfüllt der Screening-Test alle bundesstaatlichen Anforderungen für klinische Labortests. Die Forscher überprüften die Genauigkeit des Bildschirms, indem sie ihn an mehr als 5.000 getrockneten Blutfleckproben testeten. Von diesen waren 44 Proben von NPC-Patienten bekannt; 134 waren Proben von Personen, die bekannte Träger waren; und die restlichen 4.992 waren Kontrollproben von Personen ohne die Bedingung. Unter Verwendung einer zweistufigen Teststrategie identifizierte der neue Test schnell alle NPC-Patienten ohne falsch positive und keine falsch negativen Ergebnisse.

Der fortschreitende Verlust von Gehirnzellen in NPC verursacht schwere Entwicklungsstörungen. Die Lebenserwartung variiert, wobei die betroffenen Personen in der Regel in der zweiten Lebensdekade an der Krankheit erkranken. Die Behandlung mit Miglustat, einem Inhibitor der Lipidsynthese, der außerhalb der USA zur Behandlung von NPC zugelassen ist, hat Hinweise auf eine Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung ergeben.

Der leitende Autor Daniel S. Ory und seine Kollegen evaluieren derzeit in klinischen Studien eine Verbindung namens Cyclodextrin, die sich in Tiermodellen von NPC als wirksame Behandlung erwiesen hat. Bei direkter Verabreichung in den Raum um die Wirbelsäule verursacht Cyclodextrin eine Freisetzung des in den Gehirnzellen von NPC-Mäusen und -Katzen eingeschlossenen Cholesterins, wodurch neuronale Schäden reduziert und das Überleben der Tiere auf das bis zu Achtfache verlängert werden.

"Wir wollten ein neugeborenes Screening für NPC entwickeln, weil wir wissen, dass die Tiere umso länger leben, je früher wir mit Prüfverfahren in Tiermodellen der Krankheit intervenieren", so Ory, die ausgezeichnete Professorin von Alan A. und Edith L. Wolff Medizin. "Wenn wir Säuglinge mit NPC frühzeitig identifizieren können, könnten wir diese Kinder in klinische Studien einweisen, die möglicherweise mit der Behandlung beginnen, bevor sie Symptome einer neurologischen Schädigung aufweisen, die hoffentlich das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Lebensqualität verbessern."

Mit Mitarbeitern des New York State Department of Health haben Ory und Kollegen begonnen, den Neugeborenen-Screening-Test vom Labor auf die staatliche Screening-Einrichtung umzustellen. In den nächsten Jahren soll ein Probelauf durchgeführt werden, um die Fähigkeit des Tests zur prospektiven Identifizierung von Neugeborenen mit NPC zu beurteilen. Das Pilotprogramm umfasst Proben von Säuglingen, deren Eltern die Erlaubnis zur Verwendung der Blutproben für Forschungszwecke erteilt haben. Die Ermittler sagten, dass die am Pilotprogramm teilnehmenden Säuglinge keiner zusätzlichen Blutentnahme unterzogen werden, da der neue Screening-Test die bereits von allen in den USA geborenen Babys gesammelten Standardproben getrockneter Blutflecken verwenden soll.

Angesichts der Off-Label-Verfügbarkeit der Miglustat-Therapie in den USA und möglicher Therapien in klinischen Studien streben die Forscher an, dass der Test dem vom US-Gesundheitsministerium (HHS) festgelegten empfohlenen einheitlichen Screening-Panel hinzugefügt wird. Neugeborenen-Screening-Programme variieren je nach Bundesland, aber die meisten umfassen die von der HHS empfohlenen Erkrankungen, und viele Bundesländer testen auf zusätzliche Krankheiten.

"Eine der Überlegungen, um dem empfohlenen Screening-Panel einen neuen Test hinzuzufügen, ist, ob wir etwas für Patienten tun können, sobald sie identifiziert sind", sagte Ory. "Viele dieser Medikamente, einschließlich Cyclodextrin, befinden sich noch im Versuchsstadium. Im Rahmen klinischer Studien bieten wir NPC-Patienten jedoch Therapien an."

Der neue Test misst den Gehalt einer von der Leber produzierten Gallensäure. Die Forscher vermuteten, dass Gallensäuren gute Marker für die Früherkennung von NPC sind, da es sich bei diesen Verbindungen um Abfallprodukte der Cholesterinverarbeitung handelt, die bei diesen Patienten abnormal sind. Die Forscher zeigten, dass NPC-Patienten ungefähr dreißigmal höhere Mengen dieser Gallensäure im Blut haben als gesunde Personen. Wichtig ist, dass der Gehalt dieser Gallensäure auch zwischen Patienten mit NPC und Trägern der Krankheit, die keine Symptome zeigen, unterscheiden kann.

In der zweistufigen Teststrategie liefert der Screening-Lauf der ersten Stufe den Forschern zufolge Ergebnisse in etwa zwei Minuten. Ory sagte, der erste Durchgang müsse kurz sein, um ein Screening für Hunderte von Proben pro Tag zu ermöglichen. Wenn die Ergebnisse im Schnelltest nicht eindeutig sind, liefert der Test der zweiten Stufe die Ergebnisse in etwa sieben Minuten. Ory sagte, dass von den mehr als 5.000 getesteten Proben nur eine den längeren Test benötigte, um ein ungewisses Ergebnis zu klären.

Trotz der Komplexität der Wissenschaft hinter dem Test spekulierte Ory, dass es nicht teurer wäre, diesen neuen Test durchzuführen als andere Standard-Neugeborenen-Screeningtests.

"Diese Art von Tests kann ziemlich automatisiert werden", sagte er. "Wenn Sie 500 Proben pro Tag untersuchen, können Sie viele Proben gleichzeitig an Robotik-Handhabungsstationen testen, die in vielen staatlichen Laboreinrichtungen bereits vorhanden sind. Die Kosten für Material und Arbeit wären vergleichbar mit den derzeit akzeptierten Neugeborenen-Screening-Tests. Eine angemessene Schätzung der Kosten für die Durchführung dieser Tests wäre weniger als 1 USD pro Probe. "

Während Fälle von NPC selten sind, wies Ory darauf hin, dass der Nutzen des Studiums seltener Krankheiten über Patienten mit der Bedingung hinausgehen kann.

"Wenn wir untersuchen, was NPC verursacht und wie es fortschreitet, erfahren wir mehr über den normalen Cholesterinstoffwechsel", sagte Ory. Cyclodextrin wird als Medikament für NPC entwickelt, aber es wird derzeit im Labor unter anderen weitaus häufigeren Bedingungen getestet, einschließlich Atherosklerose und Alzheimer-Krankheit. Das Medikament hat in jüngsten Studien an Mausmodellen dieser Krankheiten positive Ergebnisse gezeigt Forscher würden Cyclodextrin nicht studieren, wenn es nicht die ersten Arbeiten der NPC-Community gäbe. "