Die Mängel von HIV: Entdeckung eines neuen antiretroviralen Proteins, SERINC5 | 2020

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Anonim

Um sich gegen Virusinfektionen zu wehren, verwenden unsere Zellen eine Vielzahl von biologischen Waffen. Viren mutieren jedoch schneller als die eukaryontischen Zellen, aus denen wir bestehen. Deshalb verfügen sie über sogenannte "Gegenmaßnahmen" -Proteine, die es ihnen ermöglichen, die Wirksamkeit unseres Immunsystems zu beeinträchtigen. Das Nef-Protein scheint eines von ihnen zu sein, und es ist bekannt, dass es eine grundlegende Rolle bei seiner Replikation und der Entwicklung von AIDS spielt. Nef ist multifunktional und kann insbesondere den Aktivierungszustand von T-Lymphozyten und Makrophagen, die für unseren Immunmechanismus essentiell sind, verändern. Diese regulatorischen Funktionen erklären jedoch nicht eine andere Rolle von Nef: seine Fähigkeit, die Infektiosität von Viruspartikeln zu erhöhen.

"Wenn sich das Virus in einer Zelle repliziert, nutzt es Nef, um ein bestimmtes Protein zu neutralisieren, dessen Funktion darin besteht, diese Zelle vor HIV zu schützen. Unser Ziel war es daher, dieses unbekannte Protein zu identifizieren, um zu verstehen, warum einige Zellen anfälliger für HIV sind als andere." ", erklärt Federico Santoni, Mitautor der Studie, Bioinformatiker und Computational Biologist in der Forschungsgruppe von Prof. Stylianos Antonarakis an der Medizinischen Fakultät der Universität Genf (UNIGE).

Das Protein finden, das unsere Zellen verteidigt

Die Forscher untersuchten Zelllinien aus verschiedenen Organen, um diejenigen zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Infektion am größten und am geringsten war. Dazu haben sie Nef aus dem Virus entfernt - das manipulierte Virus heißt HIV? Nef -, um zu bestimmen, welche mikrobiologischen Elemente, die normalerweise von Nef gehemmt werden, diese größere oder geringere Infektionsempfindlichkeit erklären könnten. Dank umfangreicher biostatistischer Berechnungstechniken, die am UNIGE entwickelt wurden, konnten die Wissenschaftler in jeder Zelllinie den Grad der Korrelation zwischen der Empfänglichkeit für HIV-Nef und der Menge der Proteintranskription (mit anderen Worten dem Grad von Expression von zehn auf der Zelloberfläche vorhandenen Proteinen), um diejenigen zu identifizieren, die es den Zellen ermöglichen würden, wirksam gegen HIV zu kämpfen. Die Wissenschaftler stellten fest, dass in den Zelllinien das Membranprotein SERINC5, das für HIV-Nef am wenigsten empfindlich ist, in hohem Maße exprimiert wurde, während es in den für das Virus empfänglichen Zelllinien nicht oder fast nicht exprimiert wurde.

Massimo Pizzato, ein auf HIV spezialisierter Virologe an der Universität von Trient und Koordinator der Studie, erläutert, wie Nef dieses Protein hemmen und die HIV-Infektion begünstigen kann: "Dieser Mechanismus erfolgt in zwei Phasen. Wenn HIV vom Nef-Protein befreit wird, Dringt ein Virus in eine Zelle ein, um sie zu infizieren, funktioniert dies problemlos. Das Virus repliziert sich dann normal. Wenn es jedoch wieder herauskommt, um seine zerstörerische Arbeit in einer anderen Zelle fortzusetzen, benötigt es einen Teil der infizierten Zellmembran, um eine eigene Membran aufzubauen Es enthält auch das SERINC5-Protein, das sich auf der Membran der angegriffenen Zelle befindet.Wenn das Virus dann versucht, eine zweite Zelle zu infizieren, fungiert SERINC5 als Alarmsignal und warnt die Zelle, dass der Erreger kommt daher nicht mehr in der Lage zu durchdringen. " Durch die Hemmung von SERINC5 ist Nef daher ein entscheidendes Element für die HIV-Infektiosität.

SERINC5 stärken

Normalerweise kann Nef SERINC5 neutralisieren. Die Studie zeigt jedoch, dass Nef bei starker Expression von SERINC5 nicht mehr in der Lage ist, dem entgegenzuwirken, was die Fähigkeit zur Virusinfektion erheblich verringert. Ziel ist es daher, das Kräfteverhältnis zugunsten von SERINC5 umzukehren. "SERINC5 ist nicht der erste entdeckte antiretrovirale Faktor.Sicher haben wir ein neues Element identifiziert, aber vor allem haben wir einen Mechanismus entschlüsselt, der ganz anders funktioniert als die anderen. Im Gegensatz zu den zuvor entdeckten antiretroviralen Faktoren, die durch Interferon (eine Proteinsubstanz, die von bestimmten Zellen des Immunsystems als Reaktion auf einen Krankheitserreger produziert wird) aktiviert werden, wird SERINC5 in allen Zellen unseres Immunsystems kontinuierlich exprimiert ", erklärt Federico Santoni.

"Wir müssen jetzt weiter an diesem Abwehrmechanismus arbeiten, um zu evaluieren, wie dieser Fehler in neuen Therapiestrategien ausgenutzt werden kann, indem entweder das Vorhandensein von SERINC5 in allen Zellen verstärkt oder dessen Struktur so verändert wird, dass es der Nef-Hemmung entgeht. Termrecherche! "