Entschlüsselung eines Geheimnisses: Neue Forschungsergebnisse liefern Hinweise auf die genetische, neurologische und molekulare Basis des Autismus | 2020

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Anonim

Die Forschung liefert neue Hinweise auf die genetische, neurologische und molekulare Basis dieser immer noch mysteriösen Krankheit.

Autismus ist eine verheerende Störung, von der zwei bis sechs von 1000 Kindern betroffen sind - hauptsächlich Jungen. Autismus umfasst tatsächlich eine Vielzahl von Symptomen, die als Autismus-Spektrum-Störung (ASD) bezeichnet werden, einschließlich verschiedener Grade von Verhaltens-, Entwicklungs- und sensorischen Defiziten. Viele Menschen wurden 1988 mit dem Film Rain Man auf Autismus aufmerksam, in dem Dustin Hoffman als autistischer Mann mittleren Alters zu sehen war. Hoffman porträtierte einen autistischen Gelehrten mit enormen geistigen Fähigkeiten. In Wirklichkeit zeigen nur etwa 10 Prozent der autistischen Menschen Zeichen von Genialität - normalerweise in Mathematik, Musik und Kunst.

Obwohl Autismus seit langem als genetisch bedingte Krankheit eingestuft wird, war es schwierig, die Gene, die zum Autismus beitragen, zu finden. Anders als beim Huntington-Syndrom oder beim Down-Syndrom, bei dem ein einzelnes Gen oder ein ganzes Chromosom vererbt wird, sind wahrscheinlich viele Genmutationen am Autismus beteiligt. Jetzt haben die Labors von James Millonig, PhD, und Linda Brzustowicz, MD, an der Universität für Medizin und Zahnmedizin von New Jersey und der Rutgers University ein spezifisches Gen isoliert, das zur ASD beiträgt.

Bei der Suche nach dem Gen konzentrierten sich die Forscher auf frühere Untersuchungen, die zeigten, dass autistische Menschen häufig ein kleineres Kleinhirn haben, eine separate Struktur im hinteren Bereich des Gehirns. "Es wird angenommen, dass das Kleinhirn viele der Funktionen, die bei autistischen Kindern beeinträchtigt sind, wie Sprache und Aufmerksamkeitsspanne, kontrolliert", sagt Millonig.

Ihr nächster Hinweis stammte aus Studien an mutierten Mäusen. Mäuse mit einer Mutation im ENGRAILED 2 (EN2) -Gen haben auch ein kleineres Kleinhirn. Und obwohl Wissenschaftler noch kein Gen gefunden hatten, das Autismus verursacht, identifizierten sie eine bestimmte Region eines Chromosoms, die autistischen Kindern häufiger vererbt wird als ihren nichtautistischen Geschwistern - ein Hinweis darauf, dass die Region zur Krankheit beiträgt. Millonig und Brzustowicz stellten fest, dass diese identifizierte Region das EN2-Gen enthält.

In früheren Arbeiten fanden Millonig und seine Kollegen zwei vererbbare Variationen in der DNA-Sequenz des EN2-Gens. "Diese spezifischen Variationen wurden doppelt so häufig von autistischen Geschwistern vererbt", sagt Millonig. In der ursprünglichen Studie, die in der Mai-Ausgabe 2004 von Molecular Psychiatry veröffentlicht wurde, testete die Gruppe die DNA von 167 Familien mit Autismus. Sie haben diese Tests nun in weiteren 381 Familien wiederholt. Die Evidenz von insgesamt 548 Familien stützt das Argument für EN2 als Autismusgen.

Das EN2-Gen kodiert ein Protein, das als Transkriptionsfaktor bezeichnet wird und an die DNA der Zellen bindet, um die Expression von Dutzenden oder sogar Hunderten anderer Gene zu kontrollieren. Daher könnte eine Variation von EN2 weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung und das Verhalten des Gehirns haben.

Der nächste Schritt in dieser Forschungslinie wird sein, zu zeigen, dass die Variationen in EN2 einen Einfluss auf die Funktion des Transkriptionsfaktors haben. "Wir hoffen, dass wir durch die Identifizierung dieses und anderer an Autismus beteiligter Gene in der Lage sind, Menschen mit hohem Autismusrisiko zu erkennen und frühzeitig Maßnahmen zu ergreifen, um die Symptome zu lindern, während sie sich entwickeln", sagt Millonig.

In anderen Untersuchungen stellten Gene Blatt, PhD und seine Kollegen an der Boston University School of Medicine fest, dass eine bestimmte Art von Rezeptor für den Neurotransmitter Acetylcholin in einem bestimmten Hirnbereich von autistischen Personen im Vergleich zu Kontrollpersonen in niedrigeren Konzentrationen exprimiert wurde.

Neurotransmitter sind kleine Moleküle, die an bestimmten Rezeptoren der Neuronen binden und entweder hemmende oder erregende Signale senden. Die Kommunikation im gesamten Gehirn hängt von komplexen Schaltkreisen zwischen den Zellen ab, die diese Nachrichten aneinander senden. Blatt vermutet, dass bei Autismus das empfindliche Gleichgewicht zwischen anregendem und hemmendem Einfluss auf bestimmte Hirnregionen gestört sein kann.

"Durch die Bestimmung, welche Neurochemikalien im autistischen Gehirn betroffen sind, können wir die zugrunde liegenden Mechanismen verstehen, die zu den Verhaltensweisen führen, die wir bei Autismus beobachten", sagt Blatt.

In früheren Arbeiten identifizierte Blatt Veränderungen im inhibitorischen Neurotransmitter GABA. Diese Veränderungen traten speziell im Hippocampus - einer für Lernen und Gedächtnis wichtigen Gehirnstruktur - und im Kleinhirn auf. Sie fanden auch eine Abnahme der Typ-2A-Rezeptoren für Serotonin, einen anderen Neurotransmitter, in einem Bereich der Hirnrinde.

Arbeiten aus einer anderen Gruppe identifizierten dann Veränderungen in den Rezeptoren für einen exzitatorischen Neurotransmitter, Acetylcholin. Bei Autismus traten in bestimmten Bereichen der Großhirnrinde weniger Rezeptoren auf, was für die komplexe Gedankenverarbeitung verwendet wird. All diese früheren Untersuchungen legen nahe, dass mehrere Neurotransmittersysteme von Autismus betroffen sind.

In der vorliegenden Studie untersuchten Blatt und seine Kollegen Gewebeproben aus dem Gehirn von vier autistischen Patienten und vier nichtautistischen Personen im Alter von 19 bis 30 Jahren. Sie fanden eine Abnahme der Typ-2-Muskarinrezeptoren, einer der Rezeptortypen für Acetylcholin. Um diese Veränderungen zu erkennen, verwendeten sie eine radioaktive Markierungschemikalie, die spezifisch an die Muskarinrezeptoren bindet.

Die inferior Olive (IO) ist eine Hirnstammstruktur, die eine direkte Kommunikationslinie zum Kleinhirn bildet. Blatt hatte die Theorie aufgestellt, dass die IO eine Stelle sein könnte, an der die Rezeptorwerte unterschiedlich sind, da die Größe der einzelnen IO-Neuronen durch Autismus beeinflusst wird. Die verminderte Rezeptorexpression trat nur in einem bestimmten Bereich des IO auf, der als mediale akzessorische Olive bezeichnet wird. In vier weiteren Subregionen des IO zeigte die Markierung keinen Unterschied zwischen autistischen und Kontrollgehirnen.

"Diese Studien zeigen nicht nur wichtige Veränderungen in den Neurotransmittersystemen des autistischen Gehirns, sondern auch die spezifischen Regionen des Gehirns, in denen sie auftreten", sagt Blatt. "Zusammen können diese Informationen letztendlich dazu beitragen, dass Pharmaunternehmen Medikamente entwickeln, die speziell auf die zugrunde liegenden Ursachen von Autismus und nicht nur auf die Verhaltenssymptome abzielen."

Daniel Buxhoeveden von der University of South Carolina hat nach Unterschieden in der Organisation der Neuronen im autistischen Gehirn gesucht. Er und seine Kollegen Eric Courshesne, PhD, und Katerina Semendeferi, PhD, von der Universität von Kalifornien, San Diego, sahen Veränderungen in bestimmten Regionen des Kortex, die Hinweise auf die neuronale Verfassung autistischen Verhaltens liefern.

Zellen der Großhirnrinde sind in Funktionseinheiten angeordnet, die als Minisäulen bezeichnet werden. Jede dieser winzigen vertikalen Strukturen besteht aus etwa hundert Neuronen, die als zusammenhängende Einheit fungieren. Die Axone und Dendriten, mit denen Neuronen Informationen senden und empfangen, bilden Faserbündel, die die Säulen miteinander verbinden. „Diese Verbindungen für eingehende und ausgehende Informationen entsprechen den Kabeln in einem Computer“, sagt Buxhoeveden.

In Gewebeproben von zwei autistischen Gehirnen - einem 41-jährigen Erwachsenen und einem dreieinhalb-jährigen Kind - schienen die Minisäulen der Neuronen enger und enger beieinander und daher zahlreicher als im Gehirn von drei normalen Erwachsenen. Die dicht gepackten Säulen tauchten jedoch nur in bestimmten Bereichen der Kortikalis auf. Die Forscher sahen den größten Unterschied in einer Region des Gehirns, die als Ort der komplexesten Verarbeitung angesehen wurde - dem frontalen Kortex. Der Teil des Cortex, der visuelle Informationen verarbeitet, enthielt normal aussehende Spalten.

Das autistische Kind hatte die gleiche Größe wie der erwachsene autistische Patient ", sagt Buxhoeveden," was auf eine ungewöhnlich schnelle frühe Entwicklung wie beim Down-Syndrom hindeutet. "

Da die Säuleneinheiten in diesen autistischen Gehirnen kleiner und dichter gepackt sind, aber die Gehirngröße gleich bleibt, scheint das autistische Gehirn mehr Verarbeitungseinheiten zu enthalten, sagt Buxhoeveden. Zurück zur Computeranalogie: „Die Computermodellierung hat gezeigt, dass kleinere Verarbeitungseinheiten eine bessere Feinabstimmung der Informationen ermöglichen“, sagt er. "Eingehende Signale können auf mehrere Geräte verteilt werden, sodass jedes Gerät einen genaueren Teil des Gesamtsignals verarbeiten kann."

Eine solche verbesserte Verarbeitung könnte sich als Potenzial für die großen mentalen Fähigkeiten von autistischen Gelehrten manifestieren, obwohl dies streng spekulativ ist, sagt Buxhoeveden. "Alternativ", so Courshesne, "könnten die kleineren Minisäulen eine verminderte Funktionsfähigkeit aufweisen, was möglicherweise erklärt, warum autistische Kinder weniger in der Lage sind, komplexe soziale und emotionale Informationen zu verarbeiten."

Eine andere Forschergruppe untersuchte das autistische Gehirn mithilfe von Neuroimaging und Messungen des menschlichen Verhaltens. Dr. Nicole Gage von der University of California in Irvine untersuchte mit Hilfe der Magnetoenzephalographie (MEG) die neuronalen Korrelate von Geräuschempfindlichkeit und Sprachdefiziten bei autistischen Kindern. Viele Kinder mit Autismus sind in der Entwicklung der Sprache verzögert, entweder sprechen sie überhaupt nicht oder mit sehr eingeschränkten Sprachfähigkeiten.

Autistische Kinder haben oft auch eine besondere Sensibilität für Geräusche. "Autistische Menschen können sehr ängstlich und verärgert sein, wenn sie bestimmte Arten von Geräuschen hören", sagt Gage. Ihr Ziel ist es, die Gehirnsysteme zu definieren, die für diese Beeinträchtigungen verantwortlich sind.

Zunächst testete sie sowohl autistische als auch typische Kinder im Alter von 8 bis 11 Jahren auf ihre Fähigkeit, ähnliche Geräusche voneinander zu unterscheiden. Obwohl keine Gruppe von Kindern so gut abschnitt wie Erwachsene, zeigten autistische Kinder schlechtere Leistungen als nichtautistische Kinder in ihrem Alter. Dieser Test zeigte eine vereinfachte Version der Fähigkeit, die komplexen Merkmale der menschlichen Sprache zu erkennen.

Als nächstes übernahmen die Kinder die gleiche Aufgabe, während die Wissenschaftler mithilfe von MEG die Gehirnaktivität aus dem auditorischen Kortex messen, der das Geräuschempfinden verarbeitet. MEG ist eine nicht-invasive Technik, die sehr empfindlich auf die Reaktion des Gehirns auf Geräusche reagiert. Diese Arbeit gehört zu den wenigen MEG-Studien, die mit autistischen Kindern durchgeführt wurden.

Die Forscher maßen eine Gehirnreaktion namens M100, ein neuromagnetisches Signal, das die Aktivität des Kortex widerspiegelt, nachdem ein Geräusch präsentiert wurde. Die Studien zeigten eine „abgeflachte“ Gehirnreaktion auf Geräusche bei autistischen Kindern. "Die Kinder mit Autismus hatten einen viel kleineren Dynamikbereich für die gleichen Geräusche als ihre Altersgenossen", sagt Gage. „Dieser kleinere Bereich weist möglicherweise auf eine eingeschränkte Fähigkeit hin, einen komplexen, sich schnell bewegenden menschlichen Sprachfluss zu verstehen. Um beispielsweise Sprache genau zu dekodieren, müssen wir in der Lage sein, den Unterschied zwischen Lauten wie dem „b“ im Strand und dem „p“ im Pfirsich zu erkennen. Wir tun dies ohne bewusste Anstrengung, obwohl die Unterscheidung innerhalb von nur 20 bis 40 Tausendstelsekunden erfolgt. “

Für diejenigen, die diese Unterscheidung nicht schnell und einfach treffen können, kann das Verstehen der Alltagssprache schwierig oder sogar unmöglich werden. "Diese Erkenntnisse aus dem Neurobild können die neuronale" Antwort "darauf sein, warum autistische Kinder eine schlechte Sprachwahrnehmung zeigen", sagt Gage.