Die Lösung für ein 50 Jahre altes Rätsel: Warum sich bestimmte Zellen gegenseitig abstoßen | 2020

Inhaltsverzeichnis:

Anonim

Fibroblasten sind bewegliche Bestandteile des Bindegewebes und regulieren dessen Steifheit. Darüber hinaus spielen Fibroblasten eine wichtige Rolle bei malignen Hauterkrankungen wie Melanomen. In der Forschung dienen sie als Modellsystem zur Untersuchung der Zellmigration.

Signalweg identifiziert

In den frühen 1950er Jahren entdeckte der englische Forscher Michael Abercrombie, dass sich kollidierende Fibroblasten gegenseitig abstoßen und dabei ihre Bewegungsrichtung ändern. Er nannte dieses Phänomen "Kontakthemmung der Fortbewegung". Obwohl einzelne Proteine ​​als Schlüsselfaktoren für diesen Prozess identifiziert wurden, blieb die molekulare Basis dieser Reaktion ein Rätsel. Insbesondere war unklar, welche Abstoßungssignale an dem Prozess beteiligt waren, wie diese Signale von außen in die Zellen gelangten und wie sie das Zytoskelett beeinflussten, das wiederum die Zellbewegung regulierte.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Olivier Pertz an der Universität Basel hat diese Fragen nun genau beantwortet. Die Gruppe identifizierte eine kohärente Signalachse bestehend aus drei Proteinen namens Slit2, Robo4 und srGAP2, die wie folgt funktioniert:

  • Der Abstoßungsfaktor Slit2 bindet an den Rezeptor Robo4, woraufhin das Signal in das Zellinnere gelangt und srGAP2 aktiviert.
  • Dieses Molekül hemmt folglich den Regulator Rac1, der das Zytoskelett koordiniert.
  • Die Inaktivierung von Rac1 führt dazu, dass sich die Zelle zurückzieht - so dass sich die beiden Zellen gegenseitig abstoßen.

    Wenn die Funktion von Slit2, Robo4 oder srGAP2 deaktiviert ist, bleiben kollidierende Zellen aneinander haften und trennen sich nicht so leicht.

Ein "molekularer Stoßfänger"

Interessanterweise ist die Abstoßungsmaschinerie an der Front lokalisiert - auch in frei beweglichen Zellen. Durch das Zusammenbauen dieser Art eines "molekularen Stoßfängers" wird die Zelle auf eine Kollision mit einer anderen Zelle vorbereitet. Wo genau dieser Stoßfänger positioniert werden muss, und zwar nur in Teilen der Zelle, die sich vorwärts bewegen, wird durch die Geometrie der Zelle bestimmt, die wiederum durch srGAP2 entschlüsselt wird.

Die Integration von Membrankrümmungs- und Abstoßungssignalen stellt sicher, dass die Zell-Zell-Abstoßung am richtigen Ort stattfindet. Diese abstoßende Reaktion könnte eine wichtige Rolle bei der Krebsmetastasierung spielen. Dies wird durch die Tatsache gestützt, dass die Expression von Slit- und Robo-Isoformen bei mehreren Tumortypen dereguliert ist.