Antipsychotika stoppen tödliche Virusinfektion in Gehirnzellen | 2020

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Anonim

Die als progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder PML bezeichnete Erkrankung betrifft Hunderte von Amerikanern mit geschwächtem Immunsystem, darunter Empfänger von Nierentransplantationen, Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, und geschätzte 4 Prozent der AIDS-Patienten.

PML wird durch das JC-Virus verursacht, das die Zellen zerstört, die die fettige Hülle bilden, die die Nervenzellen bedeckt. Dies führt zu Demenz, Sehverlust, Bewegungs- und Sprachstörungen, Lähmungen und Koma. Die Störung ist schnelllebig und tödlich; Viele Patienten sterben innerhalb von vier Monaten nach Beginn. PML ist ebenfalls auf dem Vormarsch. Aufgrund der AIDS-Pandemie stieg die Inzidenz der Störung in den USA zwischen 1979 und 1994 um das 20-fache, wie eine Studie von Bundesforschern ergab.

Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung des Brown-Virologen Walter Atwood hat jedoch herausgefunden, dass eine Handvoll Antipsychotika verhindern kann, dass Gehirnzellen mit dem JC-Virus infiziert werden. Die Medikamente können sich als wirksame, gebrauchsfertige Therapie zur Vorbeugung oder Behandlung von PML erweisen. Ihre Ergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe von Science veröffentlicht.

"Das ist sehr vielversprechend", sagte Atwood. "Dies sind Generika, die wir aus dem Regal nehmen können und die vielen Menschen helfen können."

"Es ist wahrscheinlich, dass es viele andere Medikamente gibt, bei denen keine der potenziellen Nebenwirkungen von Antipsychotika die Infektion blockiert", sagte Co-Autor Bryan Roth, Professor für Biochemie an der Case School of Medicine und Direktor des National Institute of Das Psychoactive Drug Screening Program von Mental Health.

Atwood, außerordentlicher Professor für Medizin an der Abteilung für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie in Brown, hat das JC-Virus seit mehr als einem Jahrzehnt untersucht. Das Virus ist weit verbreitet - irgendwo zwischen 70 und 80 Prozent der Erwachsenen tragen es in latenter Form - und infiziert bestimmte Arten von Gliazellen, die Neuronen unterstützen und schützen. Bei Menschen mit stark geschwächtem Immunsystem gelangt es zum Gehirn. Die Wissenschaftler wussten jedoch nicht genau, wie diese Zellen infiziert werden. Atwood wusste, dass der Eintritt in die Zelle von einem bestimmten Protein abhing, das Clathrin genannt wurde, und begann, Verbindungen zu testen, die es blockieren würden.

Atwood versuchte es mit Chlorprozamin, einem Medikament zur Kontrolle psychotischer Symptome wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen, und stellte fest, dass es funktionierte. Chlorprozamin kann jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen wie Blutdrucksenkung, Steifheit und Zittern verursachen, weshalb Atwood und sein Team sieben ähnliche Medikamente getestet haben. Sie fanden heraus, dass drei andere, vor allem das Antipsychotikum Clozapin, ebenfalls eine Infektion der menschlichen Gliazellen verhinderten, ohne Nebenwirkungen zu verursachen.

Durch die Lokalisierung von Medikamenten, die das JC-Virus blockieren, stellten die Forscher fest, wie das Virus im Körper wirkt. Das JC-Virus bindet sich an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Gliazellen, 5HT2AR, der normalerweise an Serotonin bindet, eine Verbindung, die bei Depressionen und Angstzuständen eine wichtige Rolle spielt. Dieser Rezeptor oder das zelluläre "Tor" öffnet sich und lässt das Virus in die Zellen eindringen.

Um sicherzugehen, dass 5HT2AR der zelluläre Rezeptor für das Virus ist, führte Atwoods Team ein neues Experiment durch. Sie nahmen eine Reihe von Krebszellen, denen 5HT2AR fehlt, und setzten das Rezeptorgen ein. Sie fanden heraus, dass diese überarbeiteten Zellen jetzt anfällig für eine Infektion durch das JC-Virus waren. Dann verwendeten die Forscher die Antipsychotika, um zu sehen, ob sie das Virus blockierten. Sie taten.

Nachdem Atwood und Roth verstanden haben, dass das JC-Virus mit Clozapin und vergleichbaren Wirkstoffen, die den Serotoninrezeptor blockieren, gestoppt werden kann, eröffnen sich neue Wege für die PML-Therapie. Das Antihistaminikum Cyproheptadin könnte beispielsweise den gleichen Effekt auf das Virus haben.

"Cyproheptadin hat eine sehr hohe Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren und es ist unwahrscheinlich, dass viele der mit Arzneimitteln wie Clozapin und Chlorpromazin verbundenen Nebenwirkungen auftreten", sagte Roth.

Atwood arbeitet derzeit mit mehreren Zentren für klinische Neurologie zusammen, um festzustellen, ob Verbindungen wie Cyproheptadin tatsächlich zur Vorbeugung oder Behandlung von PML beitragen.

Zu Atwoods Team bei Brown gehörte Gwendolyn Elphick, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Abteilung für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie; William Querbes, Joslynn Jordan, Sylvia Eash und Aisling Dugan, Studenten des Graduiertenkollegs für Pathobiologie; und Gretchen Gee, Kate Manley und Megan Stanifer, Studenten des Graduiertenkollegs für Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie. Bryan Roth, Anushree Bhatnagar und Wesley Kroeze von der medizinischen Fakultät der Case Western Reserve University arbeiteten bei dem Projekt mit Atwood zusammen.

Die National Institutes of Health finanzierten die Arbeit.