Die lang erwartete Struktur eines Ionenkanals zeigt, wie sich angeregte Neuronen niederlassen | 2020

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Anonim

Neue Forschungen von Wissenschaftlern der Rockefeller University und ihren Mitarbeitern haben die Struktur dieses Kanals mit dem Namen Slo2.2 detailliert dargestellt und bieten Einblicke in dessen Funktionsweise.

"Slo2.2 hilft bestimmten Neuronen, in ihren Ruhezustand zurückzukehren, indem es positiv geladene Kaliumionen freisetzt, die mit ungewöhnlich hoher Geschwindigkeit ausströmen", sagt der Studienautor Roderick MacKinnon, John D. Rockefeller Professor, Leiter des Labors für Molekulare Neurobiologie und Biophysik und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Es war jedoch wenig darüber bekannt, wie sich dieser bestimmte Kanaltyp öffnet und schließt, geschweige denn, wie er Kalium mit einer so ungewöhnlich hohen Geschwindigkeit leitet."

"Wir haben die Struktur des Kanals in seinem inaktiven, geschlossenen Zustand bestimmt - ein wichtiger Schritt zum Verständnis des Mechanismus, durch den Slo2.2 zur normalen Funktion von Neuronen im Gehirn und anderswo beiträgt", fügt MacKinnon hinzu. Die Studie wurde am 5. Oktober in veröffentlicht Natur .

Die Signale, die Informationen im Nervensystem übertragen, werden durch elektrisch geladene Atome erzeugt, die sich in Neuronen hinein und aus diesen heraus bewegen. Wenn ein Neuron feuert, strömt in der Regel positiv geladenes Natrium in die Zelle und erzeugt einen Impuls elektrischer Aktivität, der nachlässt, wenn positiv geladenes Kalium herausflutet.

Unter bestimmten Umständen müssen elektrische Impulse im Nervensystem mit hoher Frequenz übertragen werden. Eine zu hohe Frequenz für eine zu lange Zeit kann jedoch zu unkontrollierter elektrischer Aktivität führen, wie dies bei Epilepsie der Fall ist, und die Zellen schädigen. Aus diesem Grund haben sich Mechanismen entwickelt, die den Prozess schützen. Slo2.2 liegt einem solchen Schutzmechanismus zugrunde.

Der Slo2.2-Ionenkanal öffnet sich dazu als Reaktion auf genau das Natrium, das während eines elektrischen Impulses in die Zelle eindringt. Beim Öffnen lässt Slo2.2 Kalium aus der Zelle fließen und stellt so den internen elektrischen Zustand der Zelle wieder her. Es ist nicht der einzige Kanal, durch den Kalium fließt. Ionen fließen jedoch mit der zehnfachen Geschwindigkeit der meisten anderen Kaliumkanäle durch Slo2.2.

Mutationen im Gen, das Slo2.2 codiert, wurden mit geistigen Behinderungen und Epilepsie in Verbindung gebracht. Seit etwa einem Jahrzehnt arbeiten Forscher im MacKinnon-Labor daran, die Struktur des Ionenkanals zu entschlüsseln, um besser zu verstehen, wie er unter normalen Umständen und bei Krankheiten funktioniert.

Der Erstautor Richard Hite, ein Postdoc im Labor, übernahm die Aufgabe, das Protein zu kristallisieren, um alle seine Atome abzubilden. Die Struktur einiger Proteine ​​kann unter Verwendung einer als Röntgenkristallographie bekannten Methode bestimmt werden, bei der energiereiche Röntgenstrahlen auf ein kristallisiertes Protein gerichtet und das Muster detektiert werden, das erzeugt wird, wenn die Strahlen von den Molekülen im Kristall abprallen.

Da das Slo2.2-Protein jedoch der Kristallisation widerstand, entschied sich Hite für einen neuen strukturbiologischen Ansatz namens Kryo-Elektronenmikroskopie (EM).

Kryo-EM beruht auf dem schnellen Einfrieren eines Moleküls in vielen zufälligen Orientierungen, anstatt es in einen Kristall zu locken. Hite führte Berechnungen mit etwa 25.000 unabhängigen Bildern des Slo2.2-Kanals durch, von denen jedes eine andere Perspektive bot, und erstellte daraus ein dreidimensionales Modell der Molekülform.

Innerhalb eines Jahres hatten die Forscher eine vollständige Struktur für Slo2.2 im geschlossenen Zustand erhalten. Sie deckten einen Kanal mit vierfacher Symmetrie auf. Innerhalb der Zelle, wo der Weg eines Kaliumions beginnt, bilden zwei Regulatordomänen (von jeder der vier Untereinheiten) einen Gate-Ring, der sich öffnen muss, damit Kalium passieren kann. Dieser Ring erzeugt wiederum einen massiven Trichter; Wenn der Kanal geschlossen ist, ist die Spitze dieses Trichters blockiert.

Mit dieser Entdeckung konnten die Forscher besser verstehen, wie Slo2.2 Ionen so schnell leitet. Als sie die elektrischen Ladungen auf der Oberfläche des Kanals abbildeten, stellten sie fest, dass der Trichter eine stark negative Ladung aufweist. Es zieht positiv geladenes Kalium an und erzeugt einen Ionenpool, der darauf wartet, dass er nach dem Öffnen des Gate-Rings wieder austritt.

Sobald ein Ion den Ring passiert hat, durchquert es die Zellmembran durch einen Teil des Proteins, der als Selektivitätsfilter bezeichnet wird und nur Kalium passieren lässt.

"Diese neue Struktur gibt uns nicht nur einen neuen Einblick in die Grundkonfiguration dieses Kanals, sondern erklärt auch, wie Slo2.2 dazu beiträgt, die interne Ladung eines Neurons schnell zu reduzieren und es so schnell in seinen Ruhezustand zurückzubringen", sagt Hite. "Unser nächster Schritt besteht darin, die Struktur von Slo2.2 zu bestimmen, wenn es geöffnet ist. Dies würde dazu beitragen, zu erklären, wie die Ankunft von Natrium den Kanal dazu veranlasst, sich zu öffnen und Kalium herauszulassen."