Einblick in die Wirkungsweise einer neuen Klasse von Antidepressiva | 2020

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Anonim

Die jüngste Entdeckung eines von der Rockefeller-Universität geleiteten Systems zur molekularen Verstärkung hilft zu erklären, wie die Medikamente die Gehirnsignale in bestimmten Neuronen verändern und so eine antidepressive Wirkung hervorrufen. Die Ergebnisse, veröffentlicht am 15. September in Molekulare Psychiatrie zentrieren sich auf einen Signalrezeptor, der als mGluR5 bekannt ist und auf Neuronen gefunden wird.

"Unsere Experimente legen nahe, dass mGluR5 die zelluläre Reaktion auf ein chemisches Signal verstärkt und dass diese neuen Therapien durch die Blockierung von mGlur5-Rezeptoren in an Depressionen beteiligten hemmenden Neuronen eine antidepressive Wirkung erzielen können", sagt Seniorautor Paul Greengard, Vincent Astor Professor und Leiter von das Labor für molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. "Da mGluR5 als Ziel für die Behandlung einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit und des Fragile X-Syndroms, angesehen wird, könnte unsere Forschung Auswirkungen auf Therapien für Krankheiten haben, die über die Depression hinausgehen."

Der Weg zu mGluR5 begann mit dem Molekül p11. Im Jahr 2006 haben Greengards Labor und seine Kollegen einen Zusammenhang zwischen einem verringerten p11-Spiegel und einer Depression hergestellt, wodurch die Empfindlichkeit der Neuronen für die chemische Botschaft Serotonin erhöht wird. Diese Entdeckung half zu erklären, wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Antidepressiva (SSRI) wirken, und hat es möglich gemacht, diese zu verbessern.

Nun wollte das Forscherteam unter der Leitung des Erstautors Ko-Woon Lee, eines wissenschaftlichen Mitarbeiters im Labor, herausfinden, ob p11 einen ähnlichen Effekt auf ein anderes Signalsystem im Gehirn hat. Da es zu den Rezeptoren gehört, auf die die neue Klasse von Antidepressiva abzielt, konzentrierten sie sich auf mGluR5, das auf eine Reihe chemischer Signale reagiert.

Im Gehirn kommen p11 und mGluR5 sowohl in Zellen vor, die Glutamat produzieren, als auch in solchen, die ein konkurrierendes Signal, GABA, produzieren. Glutamat signalisiert eine sofortige Aktivität in Neuronen, während GABA den gegenteiligen Effekt hat, indem es die Aktivität drosselt. Ungleichgewichte zwischen den beiden wurden in psychiatrische Störungen, einschließlich Depressionen, verwickelt.

Nachdem festgestellt worden war, dass p11 mit mGluR5 interagiert und die Signalübertragung durch den Rezeptor kontrolliert, deletierten die Forscher p11 oder mGluR5 sowohl in GABA- als auch in Glutamat-produzierenden Zellen. Sie bewerteten die Auswirkungen mithilfe von Verhaltenstests, einschließlich der Platzierung von Futter in der Mitte eines offenen Raums und der zeitlichen Abstimmung der Reaktion der Tiere.

Die Ergebnisse zeigten entgegengesetzte Rollen für die Moleküle in den erregenden versus hemmenden Neuronen. Der Verlust von mGluR5 oder p11 schien das Signal der GABA-Neuronen zu dämpfen, wie die erhöhte Bereitschaft der Mäuse zeigt, Futterpellets von einem offenen Feld aufzunehmen - ein Maß für die Widerstandsfähigkeit gegen Depressionen und Angstzustände. Währenddessen produzierte die Deletion von p11 oder mGluR5 in Glutamatneuronen Mäuse, die zögerten, das Futter wiederzugewinnen, ein Zeichen eines depressionsähnlichen Zustands.

GABA- und Glutamat-produzierende Neuronen können zusammenarbeiten, wobei eine bestimmte Klasse von GABA-Neuronen die exzitatorische Glutamat-Signalgebung unterdrückt. Dies ist das Geheimnis der neuen mGluR5-blockierenden Medikamente, fanden die Forscher heraus. In Experimenten inhibierte ein solches Medikament diese GABA-Neuronen, wodurch eine Erhöhung der Aktivität unter den Glutamat-Neuronen ermöglicht wurde und infolgedessen eine antidepressive Wirkung bei den Mäusen hervorgerufen wurde.

"Diese Studie in Kombination mit früheren Arbeiten zeigt, dass das gleiche Molekül, p11, die Wirkung von zwei unterschiedlichen Klassen von Antidepressiva in zwei völlig unterschiedlichen Zelltypen im Gehirn vermittelt", sagt der Co-Korrespondent Yong Kim, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter am das Labor.

"Wir glauben, dass sein Partner in diesem Fall, mGluR5, möglicherweise auch eine Rolle in einer bisher unbekannten Breite spielt, indem er in vielen verschiedenen Zelltypen Signale verstärkt, wie sie von GABA, Glutamat oder anderen Neurotransmittern übertragen werden", fügt Kim hinzu. "Dies legt einen Mechanismus nahe, mit dem Medikamente, die gegen bestimmte andere neurologische Erkrankungen gerichtet sind, wirksam sein können."