Humane Tumor-Avatare decken neue genetische Ursachen für das Ansprechen auf Arzneimittel in der Kolorektaltherapie im Endstadium auf | 2020

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Anonim

Die Studie, zusammengefasst 30. September in der Zeitschrift Natur Es wird angenommen, dass es das erste Mal ist, dass Veränderungen in einem Gen namens IRS2 festgestellt werden, die möglicherweise erklären, warum einige Patienten dauerhaft auf eine Klasse von Krebsmedikamenten ansprechen, die als Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bekannt sind, sagen die Forscher. Die EGFR-Hemmer Cetuximab und Panitumumab gehören zu den häufigsten gezielten Therapien, die derzeit zur Behandlung von Dickdarmkrebs im Endstadium eingesetzt werden.

Tumorgraft-Mäuse, die als "Avatare" bezeichnet werden, weil sie als Ersatz für menschliche Experimente dienen, haben winzige Stücke menschlichen Tumorgewebes in ihren Körper implantiert. Sie bieten Wissenschaftlern möglicherweise die Möglichkeit, die Genetik und das Ansprechen auf die Therapie einzelner Tumoren in einer Umgebung zu untersuchen, die den Tumoren menschlicher Patienten ähnlicher ist.

In ihrer neuen Analyse von 129 kolorektalen Mausavataren identifizierten Dr. Victor Velculescu und seine Kollegen zusammen mit 55 anderen menschlichen Tumorproben alle bekannten genetischen Mutationen, die mit der Resistenz gegen EGFR-Hemmer zusammenhängen, und deckten gleichzeitig neue Mechanismen auf der Reaktion auf diese Therapie.

Laut Velculescu, Professor für Onkologie und Pathologie an der Johns Hopkins University School, könnten Avatare eines Tages eine wichtige Rolle bei der Entwicklung individueller Therapien für Patienten spielen of Medicine und Co-Direktor des Cancer Biology Program des Kimmel Cancer Center. Sie könnten auch hilfreich sein, um Pharmaunternehmen dabei zu unterstützen, neue Krebstherapien und Kombinationen von Therapien schneller zu testen.

"Diese Studie zeigt, dass Avatare eine systematische Möglichkeit bieten können, zielgerichtete Therapien bei menschlichem Krebs zu evaluieren und diese Reaktionen mit der zugrunde liegenden Genomik zu verknüpfen", sagt Velculescu. "Erfolgreiche Behandlungen in Avataren können neue Therapien bei einzelnen Patienten leiten und die Arzneimittelentwicklung unterstützen."

Eniko Papp, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Kimmel Cancer Center, Ph.D., ein Autor der Studie, sagt, dass Avatare Wissenschaftlern die Möglichkeit bieten, zu sehen, wie genetisch unterschiedliche Tumoren auf eine bestimmte Behandlung ansprechen, ohne dass Komplikationen durch Versuche am Menschen auftreten. "Die Herausforderung bei Tumorproben aus klinischen Studien besteht darin, dass diese Patienten häufig mit mehreren Therapien behandelt werden", erklärt sie. "Daher ist es schwierig zu wissen, ob das Ansprechen eines Patienten in direktem Zusammenhang mit der in der klinischen Studie getesteten Therapie steht oder auf eine andere Intervention anspricht."

Die Studie von Velculescu, Papp und Kollegen gilt als eine der ersten umfassenden Genomanalysen von Tumorgraft-Avataren in großem Maßstab. Nach der Behandlung der Avatare mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab entdeckten die Wissenschaftler bisher unbekannte Mutationen in den Genen ERBB2 (vier Tumoren), EGFR (jeweils ein Tumor), FGFR1 und PDGFRA (jeweils vier Tumoren) und MAP2K1 (ein Tumor) Diese Tumoren sind von Beginn der Behandlung an Cetuximab-resistent.

Das Forscherteam gab an, bei zwei Patienten genetische Veränderungen der EGFR festgestellt zu haben, die dem Tumor geholfen haben, nach vorheriger Behandlung mit Cetuximab Resistenzen zu entwickeln.

Die Entdeckung von IRS2-Mutationen, die Darmkrebs empfindlicher für Cetuximab machen, war überraschend, sagt Papp. Bei sieben der Tumoren (10 Prozent) waren Veränderungen des IRS2-Gens bei Behandlung mit Cetuximab mit stabilen oder schrumpfenden Tumoren assoziiert.

"Obwohl viele Resistenzmechanismen bekannt waren, gab es vor dieser Studie keine bekannten Sensitivitätsmechanismen", erklärt Papp. "Es scheint, dass es nur eine kleine Anzahl von Patienten gibt, die langfristig auf diese Art der Anti-EGFR-Therapie ansprechen, und dieses Gen dürfte einer der Hauptgründe dafür sein."

Papp fügt hinzu, dass eine groß angelegte klinische Studie erforderlich ist, um festzustellen, ob IRS2 ein guter Marker für das Ansprechen eines Patienten auf die Cetuximab-Therapie sein könnte.

Mehr als zwei Drittel (77 Prozent) der Avatare hatten genetische Mutationen, die möglicherweise mit vorhandenen Medikamenten behandelt werden könnten, stellten die Forscher fest. Sie testeten Kombinationen von EGFR-Inhibitoren und anderen Arzneimitteln, die auf die Resistenzgene verschiedener Tumortypen abzielen, und stellten in jedem Fall fest, dass die Kombinationsbehandlung bei der Unterdrückung des Tumorwachstums besser wirkte als ein einzelnes Arzneimittel.

Laut Velculescu könnte diese Art von Test den Klinikern dabei helfen, nach bestimmten Medikamentenkombinationen zu suchen, um die einzigartigen Krebsarten ihrer Patienten zu behandeln. "Was jetzt passiert, ist, dass es so viele potenzielle Arzneimittelkombinationen und so viele dieser genetischen Veränderungen gibt, dass es schwierig ist, traditionelle klinische Studien zu entwerfen, um alle zu testen", bemerkt er. "Aber letztendlich könnte dies die Art von Information sein, die Sie schnell nachschlagen, das Genomprofil eines einzelnen Patienten mit genetischen Daten vergleichen und diese Informationen zur Unterstützung der Therapie verwenden möchten . "