Der molekulare Schalter sorgt dafür, dass die circadiane Uhr pünktlich läuft | 2020

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Anonim

Anomalien bei diesem molekularen Wechsel können die Symptome der familiären fortgeschrittenen Schlafphasenstörung (FASP) erklären - eine Störung, die dazu führt, dass Menschen aufgrund von Anomalien bei den täglichen rhythmischen Schwankungen der PER2-Spiegel viel früher als normal aufwachen und schlafen gehen. Wegbereiter für neue Behandlungsstrategien für eine Reihe circadianer Uhrenzustände beim Menschen.

"Das Gleichgewicht zwischen den beiden Proteinen - CK1 (Casein Kinase 1) und einer nicht identifizierten Priming Kinase - kann durch Medikamente reguliert werden, die den zirkadianen Rhythmus beeinflussen. Es gibt bereits Medikamente zur Hemmung von CK1, aber dies gibt den Anstoß, Medikamente zu finden, die die zweite hemmen." "Priming Kinase", sagt der leitende Studienautor David Virshup von der Duke-NUS Graduate Medical School. "Unsere Studie bietet auch ein mathematisches Modell, das das Verhalten der Uhr unter verschiedenen Umständen vorhersagt, sodass wir eine gute Vorstellung davon haben, wann sich jedes Medikament optimal auf die Bekämpfung der Auswirkungen von Jetlag und Schichtarbeit auswirkt."

Die Häufigkeit von PER2 steigt und fällt in einem circadianen Muster, um den Schlaf-Wach-Zyklus und andere rhythmische Verhaltensweisen zu steuern. Der Abbau dieses Proteins wird durch eine als Phosphorylierung bezeichnete biochemische Reaktion ausgelöst, bei der Enzyme, die als Kinasen bezeichnet werden, eine Phosphatgruppe zu PER2 hinzufügen. Es gibt jedoch mehrere Phosphorylierungsstellen auf PER2, und es ist nicht klar, wie sie sich gegenseitig beeinflussen, um das Timing der Uhr zu steuern.

Virshup und Daniel Forger von der University of Michigan stellten fest, dass PER2 nicht exponentiell abgebaut wurde, wie zuvor angenommen, sondern in drei Stufen abgebaut wurde: ein anfänglicher schneller Zerfall, gefolgt von einem plateauartigen langsamen Zerfall und dann einem schnelleren Zerfall am Ende. Basierend auf diesem Befund entwickelten sie ein mathematisches Modell der circadianen Uhr. Dieses Modell sagte voraus, dass das Anfangs- und Endstadium des schnellen Zerfalls durch Phosphorylierung an der β-TrCP-Bindungsstelle durch CK1 verursacht wird. Andererseits wird die zweite Stufe des plateauartigen Zerfalls durch Phosphorylierung an der FASP-Stelle angetrieben, zuerst durch eine unbekannte Priming-Kinase und dann durch CK1.

Die experimentellen Daten bestätigten die Vorhersage des Modells: Der "Phosphoswitch" zwischen den β-TrCP- und FASP-Bindungsstellen reguliert die PER2-Stabilität in entgegengesetzter Weise und beeinflusst die PER2-Abbaurate. Diese neue Erkenntnis liefert eine molekulare Erklärung für die Symptome von FASP-Patienten. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Störung durch eine PER2-Mutation verursacht wird, die die Phosphorylierung durch eine unbekannte Priming-Kinase an der FASP-Stelle verhindert.

Die neuen Erkenntnisse bedeuten, dass diese Mutation dazu führen würde, dass weniger PER2 in die zweite langsame Phase des Zerfalls gelangt, was zu einem schnelleren Abbau dieses Proteins und einer Beschleunigung der circadianen Uhr führt. Der Phosphoschalter ist auch temperaturempfindlich. Dies erklärt, wie die circadiane Uhr Temperaturverschiebungen ausgleicht und manchmal überkompensiert

Laut Virshup sollte sich die zukünftige Forschung auf die Verwendung des neuen mathematischen Modells konzentrieren, um die Reaktion der Uhr auf Medikamente, die den Rhythmus verändern, vorherzusagen. Das Modell sagt beispielsweise voraus, dass CK1-Inhibitoren die Phosphorylierung sowohl an der β-TrCP- als auch an der FASP-Bindungsstelle blockieren, wodurch der Abbau von PER2 verhindert und die circadiane Uhr verlangsamt wird. Andererseits würden Medikamente, die die Priming-Kinase hemmen, nur die Phosphorylierung an der FASP-Stelle blockieren, was zu einem schnelleren PER2-Abbau und einer Beschleunigung des circadianen Rhythmus führen würde. Daher könnten CK1-Inhibitoren eine geeignete Behandlungsstrategie für FASP-Patienten sein, wohingegen Priming-Kinase-Inhibitoren das gegenteilige Problem behandeln könnten: das verzögerte Schlafsyndrom.

"Die Identifizierung der Priming-Kinase und die Weiterentwicklung der CK1-Inhibitoren könnten sich als Schlüssel zur Behandlung von Schlafstörungen erweisen", sagt Virshup. "Letztendlich könnte diese Forschung zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten von Melatonin, Licht und Verhaltenstherapie erweitern, die Symptome bei Patienten nicht immer wirksam behandeln."